L’azione dell’HPL non è comunque del tutto chiara. E’ stato dimostrato che esso immobilizza nella specie umana gli acidi grassi liberi (NEFA) che sono la maggiore sorgente di substrati ad alta energia nell’uomo. I NEFA possono attraversare liberamente le membrane cellulari di tutti i tessuti e, competendo metabolicamente con il glucosio, ne riducono l’utilizzazione periferica quando aumenta la loro concentrazione plasmatica.
D’altro canto è stata dimostrata una stretta collaborazione tra volume della placenta e livello sierico dell’HPL.
Per quanto riguarda l’HSAP (fosfotasi alcalina termostabile), i suoi livelli sierici non riflettono lo stato dell’unità fetoplacentare. Tuttavia è stato notato che nelle gravide diabetiche valori bassi persistenti seguiti da improvvisi innalzamenti, oppure valori fluttuanti seguiti da un innalzamento, sono stati associati ad un’aumentata incidenza di mortalità perinatale.
Per quanto i dati non siano sicuri, nelle gravide diabetiche è stato dimostrato che l’assenza o livelli molto bassi di DAO (diaminoossidasi) sono molto spesso associati a morte fetale.
Recenti indagini che utilizzano metodi radioimmunologici indicano che la placenta degrada quasi completamente la quantità di insulina materna o esogena che ad essa giunge per via ematica e che pertanto, solo in minima quota, giunge al feto.
Inoltre sulla placenta, nella quale è stato dimostrato il passaggio degli aminoacidi in ambedue le direzioni, ma più rapidamente verso il feto che non verso la madre, l’insulina aumenta tale capacità e tale azione sembra essere specifica della razza umana.
Per quanto riguarda l’azione del diabete sul feto, il dato più importante, sul quale tutti gli Autori sono d’accordo, è che la malattia rappresenta un rischio aumentato per il feto in utero e per la vita e il benessere del neonato. Le cause dell’alta mortalità e morbilità perinatale sono ancora in gran parte sconosciute. Più frequentemente sono chiamate in causa alterazioni della funzionalità placentare, soprattutto per il riscontro di irregolarità ormonali nelle gravidanze complicate da diabete.
I feti da madri diabetiche vanno considerati sempre, anche se sembrano normali, potenzialmente malati. E’ noto che la mortalità perinatale in Italia si aggiri sul 4,3%. Tali valori, per le note differenze economiche sociali esistenti, variano notevolmente da regione a regione. Secondo le statistiche riportate da Vaglio, in istituti attrezzati essa può scendere anche al 2,3%. Secondo statistiche americane, nelle gravidanze complicate da diabete la mortalità perinatale è scesa dal 40% al 15% negli ultimi trent’anni. Comunque in istituti particolarmente adeguati la media è scesa anche al 5,7% nel 1971. Tali incidenze sono chiaramente superiori financo alla media nazionale italiana per l’intera mortalità perinatale.
Le statistiche relative ai parti, l’analisi del ginecologo Luigi Langella
Statisticamente si è constatato che il rischio per il feto in utero è maggiore quando si supera il peso di 2.500 grammi e comunque dopo la 36ª settimana di gestazione.
Uno studio accurato sull’influenza che il livello glicemico materno può avere sul quoziente di mortalità perinatale è stato fatto da Moller. Questi è l’unico Autore nella letteratura ad aver dimostrato l’assenza di mortalità feto-neonatale in 33 gravide diabetiche il cui livello glicemico medio era stato mantenuto con trattamento insulinico al di sotto dei 100 mg/100 ml, mentre la mortalità perinatale rimaneva al 17% in altre 41 gravide i cui livelli glicemici erano mantenuti al di sopra dei 100 mg/100 ml.
La mortalità intrauterina varia dal 2% della 32ª settimana al 25% della 40ª settimana; la mortalità intra partum varia dal 26% della 34ª settimana al 5% della 40ª settimana.
I neonati da madre diabetica risultano molto frequentemente di grande taglia, spesso di aspetto Cushing-smile. Addirittura il 20% risulta raggiungere o superare i 4.000 grammi rispetto alla incidenza media del 2% dei nati da madri normoglicemiche.
Qualunque sia il peso alla nascita del neonato, la mortalità perinatale è comunque superiore per i figli da madre diabetica rispetto a quelli nati da madre sana. Il rischio, tuttavia, è maggiore quanto maggiore è il peso del neonato.
La macrosomia fetale influenza strettamente l’elevata incidenza di parti distosici.
L’elevato peso fetale è legato ad un aumento del grasso corporeo e ad una proporzionale diminuzione di acqua. La quantità totale di liquidi mancanti si aggira intorno al 2-3% in peso e pertanto questi grossi bambini paffuti possono essere ipovolemici. E’ stata dimostrata una stretta correlazione tra peso fetale (superiore ai 4.000 grammi) e livelli sierici di HPL sempre superiori alla norma (11 ng/ml) anche nelle gravidanze non complicate da diabete.
La sinalbumina con il suo basso peso molecolare attraversa liberamente la placenta e nel feto eserciterebbe la sua azione: inibirebbe l’utilizzazione del glucosio da parte del tessuto muscolare, ma non avrebbe alcuna azione antiinsulinica nel tessuto adiposo. Pertanto in utero il feto di madre diabetica si trova in una condizione potenziale se non attuale di iperglicemia legata alla mancata trasformazione del glucosio in glicogeno nei muscoli ed all’aumentato apporto transplacentare di glucosio materno. A questa iperglicemia esso reagisce con una iperincrezione di insulina come dimostrato dalla iperplasia cellulare delle cellule delle isole pancreatiche che si riscontra alle autopsie eseguite sui nati morti.
D’altro canto è stato dimostrato mediante tecniche radioimmunologiche che la maggior parte dei lipidi fetali sono prodotti dallo stesso feto nel fegato partendo dal glucosio materno.
Reperti autoptici hanno rivelato che in gran parte dei neonati maschi da madre diabetica si riscontra un’iperplasia delle cellule di Leydig testicolari. Tale aumento è stato considerato secondario all’aumentato livello di HCG che si riscontra in tali gravide. La secondaria produzione di ormone androgeno che può derivare da tale iperplasia può esercitare il suo effetto positivo sull’anabolismo proteico e sulla crescita delle ossa dei feti maschi.
Inoltre in caso di gravide diabetiche sottoposte a surrenalectomia, il livello di testosterone urinario (in caso di feto maschio) è superiore all’eliminazione di testosterone nelle gravide non diabetiche, indicando perciò l’origine fetale di tale ormone.
E’ stato inoltre dimostrato un aumento di corticosteroidi urinari nelle gravide diabetiche. Non si conosce l’origine di tali ormoni, se materna o dall’unità fetoplacentare. Se l’origine fosse fetale potrebbe essere spiegato l’aspetto Cushing-smile, ma si è visto che tali gravide non tendono a dare alla luce bambini macrosomi. Comunque in alcuni casi di gravidanze diabetiche con feti macrosomi , nel siero di questi è stata dimostrata la presenza di un livello di STH doppio rispetto ai livelli presenti nei sieri di feti normali.
La macrosomia dei figli da madre diabetica sarebbe pertanto legata alla concomitante azione di sinalbumina di origine materna, iperglicemia, iperinsulinismo ed ipersecrezione di ormoni androgeni o corticosurrenalici fetali e probabilmente anche all’azione dell’HPL.
Non è stato possibile sinora accertare quale sia la causa delle malformazioni fetali tra i figli di madri diabetiche: oscilla secondo alcuni intorno all’1,7% dei casi. Moracci dal 1961 al 1966 ha trovato un’incidenza del 18% mentre dal 1956 al 1960 l’incidenza era dello 0,78%.
Numerosi sono stato gli agenti teratogeni chiamati in causa: l’ipoglicemia fetale, il dismetabolismo e l’acidosi materna, l’ipercorticalismo e l’iperinsulinismo materno, e negli ultimi anni, in alcuni casi, l’uso degli ipoglicemizzanti orali.
Recentemente un’indagine statistica ha rilevato che le malformazioni erano tanto più frequenti quanto maggiore era la durata della malattia e più alta la glicemia materna, con una differenza significativa fra il gruppo con glicemia al di sotto dei 100 mg/100 ml e quello in cui era superiore ai 100 mg/100 ml. Nella stessa statistica di è potuto constatate che con il progredire delle tecniche terapeutiche assistenziali, l’incidenza delle malformazioni tra i figli di madri diabetiche è scesa al 13,1% del quinquennio 1966-70. Nell’ultimo decennio vi sarebbe stata un’incidenza dell’11,1% dei bambini malformati.
Le malformazioni cardiache (ipoplasia dell’atrio e del ventricolo sinisto9 sono quelle osservate più frequentemente, ma sono state descritte anche l’agenesia dei reni, la micromelia, il labbro leporino, la palatoschisi, l’idrocele, il meningocele, l’acrania, malformazioni multiple dello scheletro, l’onfalocele, l’idrocefalo. Molto frequente è l’associazione delle malformazioni fetali con il polidramnios.
Rilevante è il fatto che in una donna diabetica si ripetono in genere le stesse malformazioni fetali in gravidanze successive. Comunque il dato che abbassando il livello glicemico materno diminuisce il rischio di malformazioni fetali, potrebbe indicare che la normalizzazione della glicemia migliora l’ambiente metabolico per lo sviluppo del feto. Questa ipotesi trova una conferma nella più bassa incidenza di malformazioni fetali nei figli di topine con diabete provocato da allossana trattate con insulina che non nelle topine non trattate.
Una volta superata la nascita, la causa di morte più comune nel periodo neonatale (dal 50 al 100%) è dovuta ad insufficienza respiratoria acuta secondaria ad atelettasia e al morbo della membrana ialina caratterizzata principalmente da dispnea ingravescente associata a cianosi. Anatomopatologicamente oltre ad atelettasia e congestione dei polmoni si rinviene una membrana ialina di colore rosa che tappezza gli alveoli. Queste due sindromi incidono per il 46% sulle morti dei bambini nella prima settimana di vita. Alcune condizioni favoriscono la formazione della membrana ialina : la prematurità, il peso dei bambini al di sotto dei 2.500 grammi e, stranamente, il taglio cesareo. In questo ultimo caso, la mortalità per sindrome della membrana ialina è 8,2 volte superiore alla frequenza aspettata e per i nati da madre diabetica 18,5 volte. Recentemente la valutazione dei fosfolipidi nel liquido amniotico delle diabetiche è stata utilizzata come test per predire la maturità fetale ed è stata dimostrata un’alta corrispondenza.
Ipoglicemia nei neonati, Luigi Langella presenta quali sono le tendenze
Una grave condizione, fortunatamente non molto frequente, è l’ipoglicemia che si riscontra intorno alla quarta ora dopo il parto nei neonati da madre diabetica. E’ noto che il metabolismo degli zuccheri da parte del neonato è diverso da quello degli adulti; si riscontra infatti una maggiore glicolisi anaerobica rispetto a quella aerobica, un’accentuata utilizzazione del glucosio, una minore neoglicogenesi e glicogenolisi, una elevata sensibilità all’insulina, e tolleranza degli zuccheri e, inoltre, una ridotta sensibilità alla adrenalina e al glucagone.
Nei neonati normali la glicemia oscilla tra 50 e 60 mg/100 ml.
Non rari, comunque, valori glicemici intorno ai 30 mg/100 ml specie nei neonati il cui peso è basso in rapporto alla durata della gestazione, o nel più piccolo dei due gemelli, più frequenti fra i maschi che non fra le femmine.
Tra i figli di madri diabetiche livelli glicemici al di sotto dei 30 mg/100 ml si possono riscontrare nel 54% dei casi contro il 14% di quelli nati da madri non diabetiche.
Caratteristica della ipoglicemia di neonati da madri diabetiche è la drammaticità della sua comparsa. Queste ipoglicemie sono dovute all’improvvisa cessazione dell’apporto glucidico materno ed al persistere della iperproduzione di insulina da parte del pancreas fetale.
Dal punto di vista prognostico, la maggioranza di questi neonati sopporta abbastanza bene la crisi ipoglicemica, tranne i casi in cui la glicemia scende a valori veramente bassi. Può essere invece molto interessante constatare che studi longitudinali su soggetti che avevano avuto in periodo neonatale una crisi ipoglicemica possono manifestare, in tempi successivi, curve glicemiche patologiche con una frequenza superiore a quella che si riscontra nei neonati non andati incontro alla sopracitata crisi.
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