Luigi Langella Ginecologo - Social Aggregator

Ci concentriamo ora sulle conseguenze del diabete in gravidanza, riportando uno studio dell'equipe degli Ospedali Riuniti del Vallo di Diano «Luigi Curto e SS Annunziata», guidata dal ginecologo Luigi Langella.

T E R A P I A

Per quanto riguarda il trattamento delle madri diabetiche, non si può prescindere dai vari gradi e stadi della malattia. Pertanto allo scopo di standardizzare i vari quadri clinici e, quindi, i diversi trattamenti per ognuno, è utile attenersi alla classificazione di Priscilla White.
Classe A: prediabete. Massima probabilità di sopravvivenza per il feto. Diagnosi posta anche in base ad un alterato, ma di poso, test di tolleranza al glucosio. Non necessita terapia insulinica. E' sufficiente un controllo della dieta.
Classe B: diabete manifesto. Pazienti con inizio della malattia dopo i venti anni di età. Durata della malattia inferiore ai 10 anni. Assenza di vasculopatie. Terapia insulinica.
Classe C: diabete manifesto. Inizio della malattia tra i 10 e i 19 anni. Sono presenti vasculopatie (arteriosclerosi retinica, calcificazioni limitate ai vasi degli arti inferiori). Terapia insulinica.
Classe D: diabete manifesto. Inizio della malattia prima del 10° anno di età. Durata della malattia da oltre 20 anni. Presenza di gravi vasculopatie (retinite, albuminuria, ipertensione labile). Terapia insulinica.
Classe E: diabete manifesto. Inizio della malattia prima del 10° anno di età. Durata della malattia da oltre 20 anni. Presenza di gravi vasculopatie (retinite, albuminuria, ipertensione labile). Calcificazioni delle arterie pelviche dimostrabili radiologicamente. Terapia insulinica.
Classe F: Inizio della malattia prima del 10° anno di età. Durata della malattia da oltre 20 anni. Presenza di gravi vasculopatie (retinite, albuminuria, ipertensione labile). Calcificazioni delle arterie pelviche dimostrabili radiologicamente, nefropatie. Terapia insulinica.

Non è raro trovare pazienti appartenenti alla classe A. E' tuttavia necessario cercarle. Nel 1962 addirittura il 54% di tutte le diabetiche identificate presso l'ambulatorio prenatale del Mount Sianai Hospital apparteneva alla classe A.
Alcuni anni fa la stessa Priscilla White aveva sostenuto che i buoni successi ottenuti nella sua casistica erano legati all'usi di estrogeni e progesterone nelle gravide diabetiche. Tale opinione è stata successivamente confutata e attualmente si ritiene che il miglioramento della prognosi per le gravide diabetiche è da attribuirsi alla migliorata assistenza ostetrica ed alla specifica terapia antidiabetica.

-Terapia medica. Le pazienti appartenenti alla classe A possono essere mantenute a lungo in condizioni di normoglicemia sia con le diete opportune sia mediante piccole dosi di insulina.
Le pazienti appartenenti alle classi da B a F devono essere trattate con insulina oltre che con la dieta opportuna. In caso contrario vanno facilmente incontro alla chetosi e quindi allo scompenso diabetico. E' utile altresì somministrare vitamine, calcio e ferro.
- Dieta. La prescrizione abituale per 24 ore di una donna di peso normale e di altezza media può essere la seguente: 100 grammi di proteine, 80 grammi di grassi e 200 grammi di carboidrati. Poiché la gestosi è una frequente complicanza di tale malattia, è prudente ridurre l'apporto di sale fin dal primo trimestre di gravidanza.  La quantità di sale va ridotta subito a meno di 2 grammi al giorno qualora comparissero edemi, proteinuria, ipertensione.
- Terapia insulinica. Sono consigliabili piccole dosi (5 u.i.) di insulina pronta prima dei pasti alle pazienti appartenenti alla classe A che non mantengono uno stato di equilibrio con la sola dieta. Per le pazienti appartenenti alle classi da B ad F si può seguire lo schema seguente: una dose opportuna di insulina ritardo o mista con insulina pronta prima della colazione o del pasto serale. Tuttavia la quantità di insulina necessaria nelle 24 ore subirà delle variazioni generalmente in aumento con l'avanzare della gravidanza per il già descritto effetto diabetogeno della stessa. Necessario quindi, in via di massima, dosare glicemia e glicosuria ogni 15 giorni nel 1° trimestre, ogni settimana nel 2° trimestre, ogni due-tre giorni nel 3° trimestre.
A proposito della terapia insulinica va ricordato (ci ricorda il dottor Luigi Langella) che in caso di somministrazione di insulina di origine animale è possibile la introduzione della formazione di anticorpi antinsulinici provocando un quadro di insufficienza insulinica.

L’azione dell’HPL non è comunque del tutto chiara. E’ stato dimostrato che esso immobilizza nella specie umana gli acidi grassi liberi (NEFA) che sono la maggiore sorgente di substrati ad alta energia nell’uomo. I NEFA possono attraversare liberamente le membrane cellulari di tutti i tessuti e, competendo metabolicamente con il glucosio, ne riducono l’utilizzazione periferica quando aumenta la loro concentrazione plasmatica.

D’altro canto è stata dimostrata una stretta collaborazione tra volume della placenta e livello sierico dell’HPL.
Per quanto riguarda l’HSAP (fosfotasi alcalina termostabile), i suoi livelli sierici non riflettono lo stato dell’unità fetoplacentare. Tuttavia è stato notato che nelle gravide diabetiche valori bassi persistenti seguiti da improvvisi innalzamenti, oppure valori fluttuanti seguiti da un innalzamento, sono stati associati ad un’aumentata incidenza di mortalità perinatale.
Per quanto i dati non siano sicuri, nelle gravide diabetiche è stato dimostrato che l’assenza o livelli molto bassi di DAO (diaminoossidasi) sono molto spesso associati a morte fetale.
Recenti indagini che utilizzano metodi radioimmunologici indicano che la placenta degrada quasi completamente la quantità di insulina materna o esogena che ad essa giunge per via ematica e che pertanto, solo in minima quota, giunge al feto.

Inoltre sulla placenta, nella quale è stato dimostrato il passaggio degli aminoacidi in ambedue le direzioni, ma più rapidamente verso il feto che non verso la madre, l’insulina aumenta tale capacità e tale azione sembra essere specifica della razza umana.
Per quanto riguarda l’azione del diabete sul feto, il dato più importante, sul quale tutti gli Autori sono d’accordo, è che la malattia rappresenta un rischio aumentato per il feto in utero e per la vita e il benessere del neonato. Le cause dell’alta mortalità e morbilità perinatale sono ancora in gran parte sconosciute. Più frequentemente sono chiamate in causa alterazioni della funzionalità placentare, soprattutto per il riscontro di irregolarità ormonali nelle gravidanze complicate da diabete.
I feti da madri diabetiche vanno considerati sempre, anche se sembrano normali, potenzialmente malati. E’ noto che la mortalità perinatale in Italia si aggiri sul 4,3%. Tali valori, per le note differenze economiche sociali esistenti, variano notevolmente da regione a regione. Secondo le statistiche riportate da Vaglio, in istituti attrezzati essa può scendere anche al 2,3%. Secondo statistiche americane, nelle gravidanze complicate da diabete la mortalità perinatale è scesa dal 40% al 15% negli ultimi trent’anni. Comunque in istituti particolarmente adeguati la media è scesa anche al 5,7% nel 1971. Tali incidenze sono chiaramente superiori financo alla media nazionale italiana per l’intera mortalità perinatale.
Le statistiche relative ai parti, l’analisi del ginecologo Luigi Langella
Statisticamente si è constatato che il rischio per il feto in utero è maggiore quando si supera il peso di 2.500 grammi e comunque dopo la 36ª settimana di gestazione.
Uno studio accurato sull’influenza che il livello glicemico materno può avere sul quoziente di mortalità perinatale è stato fatto da Moller. Questi è l’unico Autore nella letteratura ad aver dimostrato l’assenza di mortalità feto-neonatale in 33 gravide diabetiche il cui livello glicemico medio era stato mantenuto con trattamento insulinico al di sotto dei 100 mg/100 ml, mentre la mortalità perinatale rimaneva al 17% in altre 41 gravide i cui livelli glicemici erano mantenuti al di sopra dei  100 mg/100 ml.
La mortalità intrauterina varia dal 2% della  32ª settimana al 25% della 40ª settimana; la mortalità intra partum  varia dal 26% della 34ª settimana al 5% della 40ª settimana.
I neonati da madre diabetica risultano molto frequentemente di grande taglia, spesso di aspetto Cushing-smile. Addirittura il 20% risulta raggiungere o superare i 4.000 grammi rispetto alla incidenza media del 2% dei nati da madri normoglicemiche.

Qualunque sia il peso alla nascita del neonato, la mortalità perinatale è comunque superiore per i figli da madre diabetica rispetto a quelli nati da madre sana. Il rischio, tuttavia, è maggiore quanto maggiore è il peso del neonato.
La macrosomia fetale influenza strettamente l’elevata incidenza di parti distosici.
L’elevato peso fetale è legato ad un aumento del grasso corporeo e ad una proporzionale diminuzione di acqua. La quantità totale di liquidi mancanti si aggira intorno al 2-3% in peso e pertanto questi grossi bambini paffuti possono essere ipovolemici. E’ stata dimostrata una stretta correlazione tra peso fetale (superiore ai 4.000 grammi) e livelli sierici di HPL sempre superiori alla norma (11 ng/ml) anche nelle gravidanze non complicate da diabete.
La sinalbumina con il suo basso peso molecolare attraversa liberamente la placenta e nel feto eserciterebbe la sua azione: inibirebbe l’utilizzazione del glucosio da parte del tessuto muscolare, ma non avrebbe alcuna azione antiinsulinica nel tessuto adiposo. Pertanto in utero il feto di madre diabetica si trova in una condizione potenziale se non attuale di iperglicemia legata alla mancata trasformazione del glucosio in glicogeno nei muscoli ed all’aumentato apporto transplacentare di glucosio materno. A questa iperglicemia esso reagisce con una iperincrezione di insulina come dimostrato dalla iperplasia cellulare delle cellule delle isole pancreatiche che si riscontra alle autopsie eseguite sui nati morti.
D’altro canto è stato dimostrato mediante tecniche radioimmunologiche che la maggior parte dei lipidi fetali sono prodotti dallo stesso feto nel fegato partendo dal glucosio materno.
Reperti autoptici hanno rivelato che in gran parte dei neonati maschi da madre diabetica si riscontra un’iperplasia  delle cellule di Leydig testicolari. Tale aumento è stato considerato secondario all’aumentato livello di HCG che si riscontra in tali gravide. La secondaria produzione di ormone androgeno che può derivare da tale iperplasia può esercitare il suo effetto positivo sull’anabolismo proteico e sulla crescita delle ossa dei feti maschi.
Inoltre in caso di gravide diabetiche sottoposte a surrenalectomia, il livello di testosterone urinario (in caso di feto maschio) è superiore all’eliminazione di testosterone nelle gravide non diabetiche, indicando perciò l’origine fetale di tale ormone.
E’ stato inoltre dimostrato un aumento di corticosteroidi urinari nelle gravide diabetiche. Non si conosce l’origine di tali ormoni, se materna o dall’unità fetoplacentare. Se l’origine fosse fetale potrebbe essere spiegato l’aspetto Cushing-smile, ma si è visto che tali gravide non tendono a dare alla luce bambini macrosomi. Comunque in alcuni casi di gravidanze diabetiche con feti macrosomi , nel siero di questi è stata dimostrata la presenza di un livello di STH doppio rispetto ai livelli presenti nei sieri di feti normali.
La macrosomia dei figli da madre diabetica sarebbe pertanto legata alla concomitante azione di sinalbumina di origine materna, iperglicemia, iperinsulinismo ed ipersecrezione di ormoni androgeni o corticosurrenalici fetali e probabilmente anche all’azione dell’HPL.
Non è stato possibile sinora accertare quale sia la causa delle malformazioni fetali tra i figli di madri diabetiche: oscilla secondo alcuni intorno all’1,7% dei casi. Moracci dal 1961 al 1966 ha trovato un’incidenza del 18% mentre dal 1956 al 1960 l’incidenza era dello 0,78%.
Numerosi sono stato gli agenti teratogeni chiamati in causa: l’ipoglicemia fetale, il dismetabolismo e l’acidosi materna, l’ipercorticalismo e l’iperinsulinismo materno, e negli ultimi anni, in alcuni casi, l’uso degli ipoglicemizzanti orali.
Recentemente un’indagine statistica ha rilevato che le malformazioni erano tanto più frequenti quanto maggiore era la durata della malattia e più alta la glicemia materna, con una differenza significativa fra il gruppo con glicemia al di sotto dei 100 mg/100 ml e quello in cui era superiore ai  100 mg/100 ml. Nella stessa statistica di è potuto constatate che con il progredire delle tecniche terapeutiche assistenziali, l’incidenza delle malformazioni tra i figli di madri diabetiche è scesa al 13,1% del quinquennio 1966-70. Nell’ultimo decennio vi sarebbe stata un’incidenza dell’11,1% dei bambini malformati.
Le malformazioni cardiache (ipoplasia dell’atrio e del ventricolo sinisto9 sono quelle osservate più frequentemente, ma sono state descritte anche l’agenesia dei reni, la micromelia, il labbro leporino, la palatoschisi, l’idrocele, il meningocele, l’acrania, malformazioni multiple dello scheletro, l’onfalocele, l’idrocefalo. Molto frequente è l’associazione delle malformazioni fetali con il polidramnios.
Rilevante è il fatto che in una donna diabetica si ripetono in genere le stesse malformazioni fetali in gravidanze successive. Comunque il dato che abbassando il livello glicemico materno diminuisce il rischio di malformazioni fetali, potrebbe indicare che la normalizzazione della glicemia migliora l’ambiente metabolico per lo sviluppo del feto. Questa ipotesi trova una conferma nella più bassa incidenza di malformazioni fetali nei figli di topine con diabete provocato da allossana trattate con insulina che non nelle topine non trattate.

Una volta superata la nascita, la causa di morte più comune nel periodo neonatale (dal 50 al 100%) è dovuta ad insufficienza respiratoria acuta secondaria ad atelettasia e al morbo della membrana ialina caratterizzata principalmente da dispnea ingravescente associata a cianosi. Anatomopatologicamente  oltre ad atelettasia e congestione dei polmoni si rinviene una membrana ialina di colore rosa che tappezza gli alveoli. Queste due sindromi incidono per il 46% sulle morti dei bambini nella prima settimana di vita. Alcune condizioni favoriscono la formazione della membrana ialina : la prematurità, il peso dei bambini al di sotto dei 2.500 grammi e, stranamente,  il taglio cesareo. In questo ultimo caso, la mortalità per sindrome della membrana ialina è 8,2 volte superiore alla frequenza aspettata e per i nati da madre diabetica 18,5 volte. Recentemente la valutazione dei fosfolipidi nel liquido amniotico delle diabetiche è stata utilizzata come test per predire la maturità fetale ed è stata dimostrata un’alta corrispondenza.

Ipoglicemia nei neonati, Luigi Langella presenta quali sono le tendenze
Una grave condizione, fortunatamente non molto frequente, è l’ipoglicemia che si riscontra intorno alla quarta ora dopo il parto nei neonati da madre diabetica. E’ noto che il metabolismo degli zuccheri da parte del neonato è diverso da quello degli adulti; si riscontra infatti una maggiore glicolisi anaerobica rispetto a quella aerobica, un’accentuata utilizzazione del glucosio, una minore neoglicogenesi e glicogenolisi, una elevata sensibilità all’insulina, e tolleranza degli zuccheri e, inoltre, una ridotta sensibilità alla adrenalina e al glucagone.
Nei neonati normali la glicemia oscilla tra 50 e 60 mg/100 ml.
Non rari, comunque, valori glicemici intorno ai 30 mg/100 ml specie nei neonati il cui peso è basso in rapporto alla durata della gestazione, o nel più piccolo dei due gemelli, più frequenti fra i maschi che non fra le femmine.
Tra i figli di madri diabetiche livelli glicemici al di sotto dei 30 mg/100 ml si possono riscontrare nel 54% dei casi contro il 14% di quelli nati da madri non diabetiche.
Caratteristica della ipoglicemia di neonati da madri diabetiche è la drammaticità della sua comparsa. Queste ipoglicemie sono dovute all’improvvisa cessazione dell’apporto glucidico materno ed al persistere della iperproduzione di insulina da parte del pancreas fetale.
Dal punto di vista prognostico, la maggioranza di questi neonati sopporta abbastanza bene la crisi ipoglicemica, tranne i casi in cui la glicemia scende a valori veramente bassi. Può essere invece molto interessante constatare che studi longitudinali su soggetti che avevano avuto in periodo neonatale una crisi ipoglicemica possono manifestare, in tempi successivi, curve glicemiche patologiche con una frequenza superiore a quella che si riscontra nei neonati non andati incontro alla sopracitata crisi.

L'incidenza della piolonefrite è quattro volte più frequente che nella gravida normale.
Il parto prematuro si riscontrerebbe con un'incidenza tra il 14 e il 25%. Sarebbe secondario ai sopracitati polidramnios e pielonefrite. I quozienti di mortalità nelle gravide diabetiche prima dell'avvento della terapia insulinica erano molto alti, dopo l'introduzione della terapia la mortalità materna legata al diabete è precipitata a valori veramente bassi (1,4%) o addirittura al di sotto dello 0,6%.
Interessante notare -sottolinea il ginecologo Luigi Langella - che al Mount Sianai Hospital l'incidenza della mortalità materna (dal 1° novembre 1952 al 31 dicembre 1961) su un totale di 253 gravidanze diabetiche è stata ancora al 9,5%. Tuttavia l'incidenza di tale mortalità tra le varie classi delle pazienti diabetiche classificate secondo White (vedi in seguito) è stata del 4,4% nella classe A e del 16% nelle classi da 3 a F. Tale mortalità, esclusi i gravi scompensi metabolici insorti in pazienti mal curate, è legata in genere a sopravvenuta eclampsia, incidenti operatori, gravi fatti infettivi.
I parti distocici nella gravida diabetica sono molto frequenti: essi sono legati alla macrosomia fetale e alla presenza di polidramnios con sovradistensione dell'utero.
Tra gli effetti di ordine biochimico che il diabete provoca sulla donna gravida, abitualmente si riscontrano progressive anomalie della prova da carico di glucosio che ritorna normale circa 72 ore dopo il parto. Tali anomalie si aggravano nelle successive gravidanze.
La malattia diabetica può inoltre provocare più facilmente uno stato chetoacidosico in gravidanza e soprattutto in travaglio di parto, chetoacidosi che può trasmettersi anche al feto.
Per quanto riguarda l'azione  che il diabete può avere sugli enzimi legati alla gravidanza poco è conosciuto.
Sono stati studiati la fosfatasi alcalina termostabile (HSAP) e la Diaminossidasi (DAO)
L' HSAP è un enzima circolante prodotto dal sinciziotrofoblasto la cui concentrazione non ha alcuna correlazione con il peso fetale o placentare; ha una vita media di tre giorni e viene secreto unidirezionalmente nella circolazione materna. La sua concentrazione sierica aumenta dalle 2,9 KAU dei IV mese alle 10,9 KAU presso il termine. Nelle gravide diabetiche sono stati riscontrati valori normali o più bassi.
La Diaminossidasi (DAO) è un enzima secreto soprattutto dalla decidua. Nella gravida normale aumenta da valori non misurabili prima della 20ª settimana fino ad oltre le 500 U/ml presso il termine. Nelle gravide diabetiche i valori sono inferiori ai limiti normali o decisamente bassi.

Influenza del diabete sull'unità feto-placentare. I risultati analizzato dal Dottor Luigi Langella

Le ricerche degli ultimi anni hanno ormai stabilito l'impossibilità di separare il feto dalla placenta per lo studio delle eventuali interferenze reciproche fra madre e prodotto del concepimento. La placenta con la sua estesa superficie esposta alla corrente sanguigna materna è soggetta ai disordini generalizzati del metabolismo in una maniera simile ad altri tessuti anche se essa ha una vita relativamente breve.
Per quanto concerne l'aspetto macroscopico, la placenta al terzo trimestre di gravidanza in una donna diabetica è descritta comunemente come voluminosa, umida, congesta. Molto raro è il riscontro di infarti e di trombi intervillosi per lo meno in quelle gravidanze non complicate da gestosi. Statistiche degli ultimi anni indicano un peso medio di circa 500 grammi a termine di gravidanza, ma nel 10% il peso raggiunge e supera i 900 grammi . Il rapporto di peso feto-placenta è in genere nei limiti normali.
Dal punto di vista microscopico, nessuna delle alterazioni che saranno esposte può essere utilizzata a scopo diagnostico. La più costante alterazione osservata è l'aumento del materiale della membrana basale nei villi corionici terminali interessante sia la membrana basale dell'epitelio e dei capillari, sia lo stroma.
Altre alterazioni, come l'ipertrofia delle parti medie delle arterie descritte da alcuni Autori, si rinvengono quasi esclusivamente in placente associate con morte endouterina del feto.
Una insufficiente formazione di carboidrati strutturali è stata recentemente ipotizzata per spiegare molte delle alterazioni vascolari placentari nel diabete. Ultimamente è stata richiamata l'attenzione sull'aumentato deposito di glicogeno che si osserva spesso nello stroma dei villi placentari. La capacità del tessuto placentare a sintetizzare glicogeno normalmente scompare nella gravidanza avanzata. Il persistere di tale capacità può essere dovuto ad uno stato di immaturità funzionale e a nuova formazione di villi, quando si possa escludere l'eventuale azione dell'insulina esogena sul tessuto villoso.
E' stata ammessa una correlazione tra la gravità delle lesioni vascolari placentari nel diabete, la durata e il cattivo controllo della malattia. Poiché è stato ipotizzato che l'ispessimento della membrana basale può essere riferito ad azione in loco di insulina intrappolata, è stata prospettata una correlazione tra il tipo di terapia e le modificazioni della membrana basale. Ulteriori indagini svolte su soggetti riceventi farmaci ipoglicemici orali e insulina non hanno tuttavia confermato questa ipotesi. E' stato dimostrato che il glucosio attraversa liberamente la placenta per raggiungere il feto ove viene utilizzato per varie necessità metaboliche.
Un abbassamento del gradiente transplacentare per alcuni aminoacidi e per l'ossigeno è stato riscontrato in alcune placente di madri diabetiche con cospicuo edema di villi coriali e deposito di glicogeno. Questa scoperta potrebbe spiegare il frequente riscontro di insufficienza respiratoria cui vanno incontro nelle prime 48 ore i neonati da madri diabetiche e va interpretata come conseguenza della ipossia fetale.
La placenta e la sua funzionalità hanno assunto negli ultimi tempi il ruolo di indice della buona vitalità fetale. L'eliminazione urinaria dell'estriolo, che è secreto dalla placenta utilizzando precursori di origine fetale, dopo la 20ª settimana aumenta progressivamente sino a superare sia nella gravida normale che nella gravida diabetica i 12 mg/die, valore che dopo la 32ª settimana è un limite invalicabile al di sotto del quale il rischio per il feto è altissimo.
L'estriolo è il più abbondante tra gli estrogeni eliminati con le urine ed il suo livello sembra essere strettamente correlato con il peso fetale, ma non con il peso placentare.
L'estrione e l'estradiolo 17 sono indici della funzionalità della sola placenta, ma i livelli urinari non sono utilizzabili come indice correlabile al peso fetale o placentare.

Negli ultimi tempi è stata introdotta la determinazione dell'estriolo plasmatico che presenterebbe dei vantaggi rispetto a quello urinario (influenza minore della postura e della funzione renale, mancanza di influenza dell'iperglicemia. Il livello dell'estriolo plasmatico nelle gravide normali alla 25ª settimana di gestazione oscilla tra g 0,5/100 ml a g 3/100 ml, per aumentare verso il termine da 9 g/100 ml a 22 g/100 ml.
ecentemente è stato messo a punto un nuovo test della funzione placentare denominato OGT (oxjtocin challenge test) in grado di dimostrare segni di una diminuita riserva fetale prima della caduta dell'estriolo. Nessuna gravida diabetica con un normale OCT manifestò escrezione di estriolo patologica o asfissia fetale durante il travaglio e il parto.
Il progesterone è un ormone che è sintetizzato ex novo dall'acetato da parte della placenta. Esso viene dosato sotto forma di pregnandiolo nelle urine, ma questo rappresenta soltanto il 10-12% della secrezione placentare di progesterone. La sua concentrazione urinaria oscilla tra i 10 μg/ml alla 10ª settimana di gestazione e i 45 μg/ml alla 36ª settimana con una modesta diminuzione presso il termine. Sfortunatamente vi è scarsa correlazione fra i livelli di progesterone sierico e l'eliminazione di pregnandiolo urinario e, a causa di una importante disfunzione placentare, essi possono rimanere normali per parecchio tempo dopo la morte del feto in utero. Una parte del progesterone è inoltre convertita dalla surrenale fetale in 17-idrossiprogesterone a sua volta eliminato dalla madre sotto forma di pregnantriolo urinario. Pertanto il  17-idrossiprogesterone e il pregnantriolo rappresentano più strettamente un indice per l'unità feto-placentare.
Alcuni ricercatori hanno inoltre potuto dimostrare una stretta collaborazione tra pregnantriolo e l'estriolo urinario. Riguardo alle gravidanze diabetiche i dati sono piuttosto limitati. In letteratura sono riportati i valori normali o al di sotto della norma. Notevole contributo per la prognosi fetale è stato recentemente apportato dalla introduzione del dosaggio radioimmunologico dell'alfa fetoproteina. Questa proteina è sintetizzata dal fegato fetale e dal sacco vitellino, ma in piccole quantità è presente anche nel siero degli adulti normali. I suoi livelli aumentano progressivamente durante la gravidanza passando dai 53 ng/ml ai 500 ng/ml della 32ª settimana per poi scendere nuovamente a valori più bassi (164 ng/ml alla 37ª settimana – 87 ng/ml alla 41ª settimana).
E' stato dimostrato che nelle gravide ad alto rischio e nelle gravide diabetiche la comparsa di una sofferenza o della morte del feto è preceduta, da uno a quattordici giorni, da un aumento improvviso dei livelli sierici di alfa fetoproteina rispetto ai valori che si riscontrano nelle gravide normali. Situazione similare si riscontra nei dosaggi dell'alfa fetoproteina nel liquido amniotico, dove però i livelli massimi (26.000 ng/ml) si trovano alla 15ª settimana, mentre oltre la 36ª settimana i valori non superano i 185 ng/ml.
Questo dosaggio, che può essere effettuato anche con metodi diversi da quello radio-immunologico, può apportare utili informazioni per lo stato di salute del feto in utero.
L'HCG nei primi due trimestri di gravidanza può essere usato come indice della buona funzionalità feto-placentare. La sua massima eliminazione avviene alla fine del primo trimestre di gravidanza e può raggiungere nella gravidanza monoovulare le 20.000 U.I./litro di urina/die. In seguito la sua eliminazione decresce progressivamente fin quasi a scomparire al termine della gravidanza. Nella gravida diabetica vi può essere un persistere della sua eliminazione anche nel terzo trimestre di gravidanza; probabilmente questo fenomeno è dovuto al ringiovanimento del trofoblasto delle placente di madri diabetiche.
L'introduzione dei metodi radioimmunologici ha permesso la valutazione dell'HCG plasmatico fin dalla prima settimana dopo l'impianto, per raggiungere i massimi valori tra l'ottava e la decima settimana (163 U.I./ml) per scendere alle 12 U.I./ml alla 18ª settimana, per poi risalire alla 36ª settimana ai valori intorno alle 63 U.I./ml e rimanere così fino al termine. Nella gravida diabetica gli studi di Priscilla e White hanno dimostrato che nel III trimestre di gravidanza il valore medio dell'HCG plasmatico è intorno alle 135 U.I./ml. Tale scoperta apre nuove possibilità di controllo nelle gravide diabetiche in quanto una diminuzione della quantità secreta può essere usata come segno di insufficienza placentare. L'azione dell'HCG non è ancora del tutto chiarita. E' certa la sua azione di stimolo sulla increzione degli steroidi ovarici prima, placentari poi, soprattutto estrogeni; è probabile la sua azione immunosoppressiva nel facilitare l'innesto ovulare; è stato dimostrato un suo effetto glicogenolitico, per lo meno su placente perfuse in vitro, per incremento della concentrazione intracellulare dell'AMP ciclico che a sua volta induce la fosforilizzazione del glucosio a glucosio 1,6 difosfato; è stato accertato soprattutto negli obesi che esso provoca una riduzione della lipidemia e del rapporto lipoproteine postprandiali e della colesterolemia. La secrezione dell'HPL è identificabile per mezzo di metodi radio-immunologici fin dalla 6ª-8ª settimana di gestazione. La sua concentrazione serica va progressivamente aumentando dai 3,5 ± 1,7 g/ml della 18ª settimana  fino ai 9,7 ± 1,05 g/ml della 36ª settimana. A causa del brevissimo tempo di vita media nel siero (meno di 30 minuti) è stato calcolato che in realtà la secrezione alla 36ª settimana dovrebbe essere di 1 g al giorno. Comunque 24 ore dopo il parto non è più dosabile. Nel siero del cordone fetale la sua concentrazione è di circa 1,4% della concentrazione che si rinviene nel siero materno, il che indica passaggio transplacentare bassissimo o nullo. Il dosaggio dell'HPL prima della comparsa del travaglio può essere usato come indice della funzionalità placentare.
Nella gravida diabetica sarebbero stati riscontrati aumenti notevoli della concentrazione sierica dell'HPL e tali incrementi possono essere usati come indice della gravità della malattia.
Tali aumenti della concentrazione sono stati comunque notati soltanto dopo la 20ª settimana con un aumento più rapido dopo la 36ª settimana, mentre prima della 20ª settimana i valori plasmatici coincidono con quelli delle gravide normali.
E' importante notare che l'HPL è indice della funzionalità della sola placenta, in quanto l'eventuale morte del feto in utero non influenza la sua secrezione.

Ospedali Riuniti del Vallo di Diano «Luigi Curto e SS Annunziata», Ospedale Generale Provinciale – Polla (Salerno) Reparto Ostetrico-Ginecologico. Luigi Langella F. Persiani C. Landolfi Influenza della gravidanza sul diabete. In condizioni fisiologiche il livello ematico di glucosio a digiuno nella donna gravida è inferiore rispetto a quello nella donna non gravida. Probabilmente ciò è dovuto alla produzione di insulina che si eleva progressivamente nel corso della gravidanza fino a raggiungere il massimo livello nel 9° mese. Tali elevati livelli insulinemici sono sostenuti da notevole ipertrofia delle isole di Langherans. Evidentemente nella gravidanza fisiologica l'elevata increzione di insulina ha lo scopo di controbilanciare l'aumentata produzione di ormoni antagonisti da parte dell'ipofisi materna e di quelli prodotti dall'unità feto-placentare. La placenta produce infatti una proteina che possiede insieme gli effetti dell'LTH e del GH e denominata variamente come fattore lattogenico placentare, CGH (chorionic growth-hormone prolactin), ed ormone somatotropo prolattinico corionico, HPL. Tale ormone prodotto dal sinciziotrofoblasto aumenta progressivamente nel corso della gravidanza raggiungendo i massimi valori al III trimestre al contrario dell'HCG. Dosaggi radioimmunologici dimostrano che quest'ormone si rileva nel sangue materno ad una concentrazione quasi 300 volte superiore che nel sangue fetale. Il suo livello presenta una stretta correlazione con il peso placentare, ma non con quello fetale. I suoi valori alla 5ª settimana di gestazione ormonale sono intorno ad 1 mg/ml. Nel III trimestre di gravidanza la sua concentrazione plasmatica è compresa fra i 5 e i 10 mg/ml. Recentemente è stato identificato un nuovo ormone placentare, la coriotirotropina umana: i suoi livelli risultano aumentati durante la gravidanza, ma non si conoscono dati per le gravidanze diabetiche. Durante la gravidanza in una donna diabetica si osserva una caduta della sensibilità all'insulina; infatti una dose di insulina iniettata in una donna gravida predisposta al diabete, determina un minimo abbassamento della glicemia, dei fosfati inorganici e degli aminoacidi ematici, e determina, inoltre, un modesto aumento del lattato. Questa resistenza può essere dovuta ad un blocco delle reazioni enzimatiche del ciclo dei glucidi (forse a livello del glucosio-6.fosfato) per l'insufficiente azione dell'insulina o all'iperproduzione di sinalbumina. La progressiva diminuzione della risposta all'insulina che si ha in gravidanza appare inoltre parallela all'aumento della secrezione dell'HPL. La Sinalbumina avrebbe la capacità di attraversare la placenta. Nel feto determinerebbe: 1) un antagonismo dell'attività dell'insulina nella formazione del glicogeno muscolare con secondaria ipertrofia compensatrice delle isole di Langherans; 2) non interferirebbe nella lipogenesi né nella crescita scheletrica. L'azione della sinalbumina spiegherebbe così la macrosomia fetale nelle donne diabetiche e la grande tolleranza alla somministrazione di glucosio e.v. che si riscontra in tali neonati. Numerosi ricercatori hanno inoltre descritto un sistema degradante l'insulina che originariamente fu chiamato insulinasi di cui è particolarmente ricca la placenta. Questa capacità degradante è particolarmente attiva nelle donne diabetiche gravide ed è in grado di spiegare l'aumentata degradazione insulinica durante la gravidanza. Questi sistemi enzimatici agirebbero mediante catalizzazione del clivaggio della molecola insulinica nelle sue due catene A e B riducendo i ponti di solfuro dell'insulina in presenza di glutatione. L'effetto diabetogeno della gravidanza verrebbe ad identificarsi nell'azione combinata del fattore lattogenico placentare (HPL) con gli ormoni di origine ipofisaria (STH, ACTH, TSH, Sinalbumina), i glicocorticoidi surrenalici, il glucagone e l'azione enzimatica degradante l'insulina della placenta. Non va trascurato, inoltre, il ruolo che possono svolgere gli estrogeni placentari per la loro azione di stimolo della secrezione di STH-ipofisario in presenza di stress e quello da essi svolto nell'aumentare i livelli plasmatici di coriotirotropina. Nella gravidanza normale la concentrazione di sodio e di potassio diminuiscono fino alla 18ª settimana, quindi ambedue aumentano, anche se il potassio non significativamente. Inoltre nel puerperio iniziale vi è un aumento significativo della concentrazione plasmatica del potassio e del sodio. Pertanto la diminuzione degli ioni di sodio o l'aumento della concentrazione degli ioni di potassio interferiscono anche essi deprimendo la sintesi e la liberazione dell'insulina, aggravando la malattia. Tra gli effetti di ordine biochimico che la gravidanza provoca in una donna diabetica, interessanti sono quelli che riguardano il calcio. Infatti i livelli di calcio ionico sierico nella gravida normale diminuiscono progressivamente con il progredire della gravidanza stessa, probabilmente come effetto della aumentata produzione degli estrogeni e con clearance placentare. Tale ipocalcemia interferirebbe, pertanto, diminuendo la secrezione insulinica da parte delle cellule pancreatiche . Infine nell'immediato postpartum di una diabetica si possono avere delle improvvise e gravi crisi ipoglicemiche. Tale fenomeno, se avvenuto in una donna non trattata farmacologicamente, è da riferire alla brusca cessazione dell'attività placentare; se avvenuto in una trattata, all'improvvisa iperinsulinemia che non è più necessaria a controbilanciare i fattori diabetogeni di origine placentare. Influenza del diabete sulla gravidanza: Influenza del diabete sulla madre. Il parere professionale del ginecologo Luigi Langella Prima dell'avvento della terapia insulinica la gravidanza in una donna diabetica rappresentava un evento veramente tragico. La sterilità, l'infertilità, i parti distocici, la mortalità materna e fetale, il polidramnios e la gestosi avevano un'alta frequenza. Nelle nazioni Nord-americane ed europee l'incidenza del diabete nella popolazione è aumentata negli ultimi anni probabilmente per le migliorate condizioni socio-economiche ed oscilla tra il 2 ed il 4%. E' stato calcolato che l'incidenza del diabete delle donne in età feconda è compresa tra lo 0,5 e lo 0,8%. Nel 1959 su 17.000 gravidanze è stato trovato che il 6,2% delle donne avevano dei test di tolleranza al glucosio anormali. Innanzitutto addirittura il 50% delle donne diabetiche non trattate sono amenorroiche con ipoplasia degli organi genitali, e il 15% manifestano disordini mestruali. L'amenorrea nelle donne diabetiche sembra essere il prodotto della mancata azione della insulina sull'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, il prodotto di insufficienze nutrizionali o di disturbi emozionali. Facilmente comprensibile è la sterilità che da queste sindromi ne può derivare. Addirittura il 25% delle gravide non trattate va incontro all'aborto. Tali aborti, soprattutto quelli precoci, si verificherebbero per anomalie dell'annidamento causate da alterazioni del tasso di glicogeno ghiandolare e deciduale. Non tutti gli Autori però sono d'accordo su ciò. Infatti secondo alcuni, che avrebbero trovato solo un'incidenza del 9% nelle gravide diabetiche, l'abortività non sarebbe superiore a quella osservata nelle gravide non diabetiche. L'incidenza della gestosi tra le gravide diabetiche oscilla secondo i vari Autori tra il 10 e il 50%. Difficile comunque da stabilire a questo proposito se essa sia primitiva o se non sia l'espressione di un aggravamento delle complicazioni diabetiche (ipertensione e proteinuria). Il polidramnios, che secondo alcuni è una complicazione costante del diabete in gravidanza, si riscontra con un'incidenza tra il 10 e il 30%. La patogenesi è completamente oscura ed il suo decorso clinico in genere è cronico ab initio, ma a volte può avere anche una comparsa improvvisa verso la fine della gravidanza (idramnios acuto). Un'ipotesi potrebbe essere la presenza di glucosio nel liquido amniotico che richiama maggiore quantità di liquidi.

La citologia in caso di aborto incompleto

Non sempre col metodo citologico è possibile eseguire la diagnosi differenziale tra minaccia di aborto, aborto inevitabile e incompleto. E’ possibile diagnosticare un aborto incompleto soltanto se nel secreto aspirato sono presenti elementi trofoblastici. Questa comunque è una evenienza sorprendentemente rara. Di solito gli strisci ottenuti da pazienti in cui si verifica una espulsione incompleta del prodotto di concepimento, evidenziano cellule squamose, cellule endocervicali ed endometriali, sangue, leucociti ed istiociti. Gli effetti del progesterone in tali casi non possono essere valutati.

La citologia in caso di aborto interno

Quando il feto muore in utero, si verifica una improvvisa caduta dei livelli ematici di estrogeni e progesterone, lo striscio risulterà quindi non particolarmente significativo.
Alcuni lavori (Montalvo Ruiz, 1959; von Haam, 1961) hanno sostenuto che dopo la morte del feto, lo striscio assume lo stesso aspetto del post-partum, con una alta percentuale di cellule parabasali. Questo punto comunque è controverso e non universalmente accettato. E’ possibile che la comparsa di cellule parabasali sia di breve durata e sfugga all’osservazione poiché non si conosce  il momento della morte placentare. Questa ipotesi è confortata dalla seguente osservazione quando si danneggia intenzionalmente la placenta con una iniezione intra-uterina di soluzione salina ipertonica, si assiste ad un brusco e rapido passaggio da un quadro con cellule nevicolari ad un quadro di cellule parabasali. In ogni caso quando le ovaie rispondono di nuovo alle gonadotropine, e questo sembra avviene abbastanza presto, si possono di nuovo osservare i segni di attività proliferativa.

Conclusioni

Di seguito il resoconto delle analisi condotte dagli autori sulla citologia vaginale, uno dei medici è il dottor Luigi Langella.
La citologia vaginale è un semplice ed efficace metodo di valutazione degli effetti del progesterone durante il periodo di gestazione, che può essere utilizzato per ottenere informazioni sulla funzionalità della placenta prima che i segni clinici di minaccia d’aborto o sofferenza fetale si rendano evidenti. Riveste un grande valore nel primo trimestre specialmente nel periodo in cui la placente prende il sopravvento sul corpo luteo.

Gli effetti del progesterone sullo striscio vaginale in gravidanza si esprimono attraverso le cellule nevicolari e la percentuale di cellule squamose. Sebbene nessuna valutazione citologica sia di natura quantitativa, sembra ci sia una buona correlazione tra il quadro citologico e i valori di escrezione di pregnanediolo (Burton e Wachtel, 1967). Noi (l'equipe di 6 medici che include Luigi Langella) parliamo di “un buon effetto del progesterone” quando vi sono almeno dieci cellule per ogni ammasso e di “discreto effetto del progesterone” se gli ammassi contengono da tre a nove cellule. In questi strisci di solito, vi sono meno del 5% di cellule superficiali. Si fa diagnosi di “scarso effetto di progesterone” quando non vi sono cellule nevicolari, poche o nessuna cellula ammassate e più del 10% di cellule superficiali. Maggiormente è proliferativo l'aspetto dello striscio – cioè tanto maggiore è il numero di cellule superficiali – tanto più significativa è la carenza di progesterone.

Quali sono le innovazioni nella citologia vaginale, un report di Luigi Langella

Nel primo trimestre di gravidanza sono meno frequenti variazioni del quadro morfologico e importanti variazioni della norma indicano una seria minaccia alla prosecuzione della gravidanza, spesso con diversi giorni di anticipo rispetto ai sensi clinici di minaccia di aborto. E' consigliabile quindi eseguire ripetuti esami citologici a brevi intervalli in donne che abortiscono abitualmente, specialmente tra la 10ª e la 12ª settimana. Vale la pena di sottolineare comunque, che anche gravi carenze di progesterone possono correggersi spontaneamente.

La citologia in caso di minaccia d'aborto

La minaccia d'aborto è una diagnosi clinica basata sulla presenza di sanguinamento uterino e di contrazioni uterine non dolorose. Varie sono le cause di questa condizione, e solo una parte di queste sono dovute ad un'insufficiente funzione placentare. Per questo motivo i quadri morfologici possono mostrare gli effetti del progesterone adeguati o inadeguati: la citologia è dunque un metodo assai conveniente per stabilire se è implicato o meno un fattore ormonale, tipo disfunzione placentare. Il solo reperto sempre presente negli strisci vaginali di pazienti in cui si manifesta una minaccia d'aborto, è la presenza di sangue. Sebbene anche una grave carenza di progesterone possa risolversi spontaneamente in alcune donne, è un fatto che la frequenza con cui si verificano gli aborti è proporzionata all'inadeguata produzione di progesterone.

Quando una minaccia di aborto diventa inevitabile, si osservano spesso cellule endometriali nello striscio, isolate o ammassate. Per quanto cellule endometriali non siano costantemente presenti in tal casi la loro individuazione è sempre un cattivo segno prognostico, cui segue di regola l'aborto entro 24 o 72 ore, indipendentemente dagli effetti ormonali.

Questo articolo fa parte di una ricerca curata da uno staff di 6 medici di cui fa parte il ginecologo Luigi Langella.