Luigi Langella Ginecologo - Social Aggregator

La patologia del ciclo ovarico: correlazioni endocrino-morfologiche
L. Di Prisco, G. Casarella, Luigi Langella

R I A S S U N T O
Gli autori si propongono di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologica morfo-funzionale dell’endometrio ed i dosaggi ormonali radioimmunologici nelle varie patologie del ciclo ovarico. Le conclusioni del presente lavoro verificano una buona corrispondenza tra dati clinico-endocrini ed aspetto istomorfologico. Interessante la casistica, specie nel campo della patologia della infertilità.

Criteri morfologici di base per una valutazione funzionale dell’endometrio vennero individuati dai patologi in epoca antecedente ai primi dosaggi biologici degli ormoni steroidei sessuali.
Considerando gli studi di Hitschmann e Adler (1909) solo di importanza storica, come prime osservazioni in assoluto riguardanti i cambiamenti sequenziali dell’endometrio, è a Schroeder che dobbiamo il primo vero studio morfologico della patologia endometriale. Egli, nel 1913, in base alla sola analisi morfologica, fu in grado di distinguere le varie fasi del ciclo ovulatorio, prima che venissero individuati gli estrogeni e il progesterone e tantomeno i loro effetti biologici; introdusse, tra l’altro, la terminologia tutt’ora usata: fase rigenerativa, proliferativa, secretiva e mestruale.
Con i successivi numerosi studi sulle metrorragie disfunzionali, particolarmente quelle causate dall’iperplasia glandulo-cistica, egli realizzò i primi tentativi di correlazione fra sintomatologia clinica e quadri morfologici. Le importanti ed originali intuizioni che derivarono dalla sua scuola, se da un lato contribuirono all’iniziale comprensione dei complessi fenomeni alla base della riproduzione, dall’altro ne condizionarono per diversi anni lo sviluppo; Schroeder considerò infatti l’ovaio come la causa prima ed unica di ogni situazione disfunzionale.
In realtà già nel 1926 Zondek confermò sperimentalmente che la funzione ovarica è regolata dall’ipofisi anteriore. Negli stessi anni, dal 1928 al 1934, un gruppo di studiosi (Corner, Allen, Doisy§) identificò i principi attivi prima del corpo luteo e successivamente del follicolo, idolando progesterone ed estrogeni.
Si deve a Novak (1932) la prima organica fusione fra le conoscenze morfologiche e gli studi endocrinologici compiuti fino ad allora. Egli sistematizzò lo studio istologico della mucosa uterina in vista della diagnostica ormonale, definendo questo suo metodo di esplorazione dell’attività degli ormoni sessuali «biopsia funzionale dell’endometrio». Per compiere questi studi inoltre ideò una tecnica per eseguire biopsie endometriali senza anestesia, ancora oggi in uso.
In questi anni (Rock, 1937) venne pubblicato anche il primo lavoro relativo alle modificazioni del ciclo ovulatorio e dell’endometrio in seguito alla somministrazione degli steroidi sessuali appena isolati. Fin da questi primi studi fu evidente che accanto agli effetti terapeutici si manifestavano quelli antiovulatori.
Si trattava ancora di ormoni di origine animale isolati in piccole quantità con procedimenti estremamente costosi.

Nel 1944 però, un chimico americano, Russel Marker, riuscì a preparare il progesterone della diosgenina, uno steroide vegetale. Rapidamente l’industria si impadronì della scoperta ed in pochissimi anni ne iniziò la produzione su larga scala, fino ad arrivare, nel 1949, alla formazione di composti progestinici attivi per via orale.
Il passo successivo fu la creazione di molecole totalmente sintetiche, cosicché nel 1956 Rock, Garcia e Pincus poterono iniziare la prima sperimentazione clinica su vasta scala degli anticoncezionali orali.
Con il grande interesse destato dagli studi ormonali l’analisi funzionale della biopsia endometriale passò in second’ordine. In realtà i criteri di descrizione dei vari quadri morfologici apparivano sovente troppo grossolani e poco riproducibili e mostravano la loro insufficienza quando erano confrontati con i primi dosaggi ormonali eseguiti sulle urine e gli apparenti vantaggi terapeutici. Questo, nella pratica quotidiana, portò a sottolineare la l’inaffidabilità della «biopsia funzionale» e parallelamente a sopravvalutare i vantaggi dei dosaggi e delle terapie ormonali.
Ma nel 1950 un gruppo di patologi americani, in particolare Noyers e Latour, nel loro articolo «Dating the endometrial biopsy», codificarono definitivamente i criteri per la datazione morfologica dell’endometrio di un normale ciclo ovulatorio. Essi fornirono una adeguata ed obiettiva dimostrazione delle possibilità reali dell’analisi bioptica funzionale dell’endometrio, come dimostrano numerosissimi studi successivi di correlazione con dati endocrini.
Nel 1960 l’FDA americana (Food and Drug Administration) approvò ufficialmente l’uso di prodotti ormonali a scopo contraccettivo; la loro diffusione raggiunse così una dimensione realmente mondiale, come pure gli studi ad essi relativi.
Per quanto riguarda la mucosa endometriale, questa vastissima «sperimentazione» ancora una volta documentò indirettamente l’uniformità della risposta per ogni razza e latitudine, come aveva già affermato la scuola di Noyes ed Hertig; inoltre la mucosa endometriale dimostrò una stupefacente specificità di risposta dei suoi recettori ad ogni diversa molecola sintetica.

Non solo dunque venne ancora una volta dimostrato che è possibile una valutazione ormonale tramite la biopsia endometriale, ma queste osservazioni contribuirono enormemente alla comprensione delle correlazioni ipofisi-ovaio.
Nel 1969 Dallenbach-Hellweg, con un’ampia revisione della letteratura, ha ben codificato lo studio della morfofunzionalità endometriale, elaborando anche una classificazione istologica che si è dimostrata duttile e di ampia affidabilità per la patologia endometriale spontanea o indotta.
Nel 1970, con l’introduzione delle metodiche radioimmunologiche, diventa apparentemente più semplice lo studio degli ormoni. In effetti si ha per la prima volta la possibilità di dosaggi molto precisi, anche di minime quantità di ormoni circolanti. Questo permette un nuovo inquadramento di tutta la fisiopatologia endocrinologica ed in particolare, per il ciclo ovulatorio, l’identificazione degli ormoni neuro-endocrini e dei più fini feed-back.

In realtà a 10 anni circa dalla loro introduzione, queste sofisticate metodiche di indagine, considerate anche le loro più recenti modifiche, si son rivelate estremamente costose e di utilità pratica notevolmente inferiore alle previsioni. Inoltre la vasta gamma di prodotti ormonali a disposizione della clinica non appare ancora idonea ad una terapia razionale e mirata. Nello stesso tempo in questi ultimi anni si è ripetuto lo storico errore di non adeguare le vecchie conoscenze della morfologia alle più recenti acquisizioni biochimiche-endocrine. Pochi sono stati in questi anni gli studi di morfologia correlati con i dosaggi radioimmunologici e per lo più sono tendenti a verificare il momento ovulatorio e l’idoneità della successiva fase secretiva.
Scopo di questa ricerca, curata dal team del ginecologo Luigi Langella, darà quello di verificare la stretta correlazione fra i rapporti serici e morfologici, nelle più svariate situazioni cliniche.

MATERIALI E METODI

Sono state studiate 90 pazienti, per un totale di 105 biopsie endometriali ottenute, mediante prelievo dal fondo della cavità uterina con curette di Novaqk.

Al termine dell’indagine si sono dovuti escludere 25 casi per le seguenti ragioni:
a) materiale bioptico inadeguato;
b) atrofia endometriale post-menopausa;
c) mancanza di dati clinici. L’età era compresa fra i 18 e i 54 anni.

Le pazienti erano ricoverate o seguite ambulatorialmente presso la nostra Divisione di Ostetricia e Ginecologia in collaborazione con l’Istituto si Anatomia Patologica ed il servizio di Radioimmunologia dell’Ospedale Ascalesi. L’anamnesi ginecologica è stata il più possibile accurata. Le biopsie sono state eseguite nell’epoca presumibilmente migliore, tenendo conto della storia mestruale, in base ai criteri suggeriti da Dallenbach-Hellweg.
Ogni prelievo è stato immediatamente fissato in Dubosch. Le sezioni, ottenute previa inclusione in paraffina, sono state colorate con ematossilina-eosina e Van Gieson e classificate secondo i criteri precedentemente riportati (Stoll-Dallenbach, 1968).

Ad ogni paziente inoltre è stato fatto un prelievo ematico per il dosaggio di estrogeni, progesterone e gonadotropine, o più prelievi in giornate successive a seconda delle indicazioni. Qualora ritenuti necessari sono stati valutati anche gli androgeni.
Gli ormoni sono stati dosati col metodo radioimmunologico.
Importanti sono anche le modalità di prelievo: l’anticoagulante deve essere contenuto in quantità adeguate, non in eccesso, potendo interferire col dosaggio radioimmunologico. La centrifugazione con separazione tra plasma e parte corpuscolata deve essere effettuata il più presto possibile, poi il diero o il plasma possono essere conservati a -20°C per alcuni mesi senza sensibili alterazioni.
Lo studio morfologico è stato eseguito in un primo tempo sulla sola base delle notizie anamnestico cliniche, successivamente è stato correlato ai dati ormonali.

Gli Autori in questo lavoro prendono in esame due farmaci di recente sintesi da usare in forme particolari di anovularietà. Ne discutono il meccanismo d'azione e l'uso clinico. S. ANSALDI – A. CORCIONE – V. MIRANDA – A. A. ROMANO – G. VITIELLO – Ginecologo Luigi Langella La bromocriptina La bromocriptina (2Br, ergogriptina metilato) è un alcaloide della segala cornuta della serie 8, 10 ergopeptidi. L'introduzione di un atomo di Br in posizione 2 nella componente lisergica della molecola è decisiva ai fini dell'azione ipoprolattinemizzante del farmaco. Quest'azione è stata dimostrata in tutti i vertebrati, inclusa la donna. Il farmaco riduce sia la secrezione di prolattina basale sia quella stimolata durante la secrezione di Thyrotropina realising hormone, o dopo somministrazione di farmaci tipo clorpromazina tanto nel ratto, quanto nell'uomo. La minima dose, capace di ridurre la prolattinemia basale è di 2,5 mg. per os; tale riduzione è determinata a partire da 1-2 ore dalla somministrazione e per la durata di 12 ore. Il farmaco riduce la secrezione di prolattina tramite un'azione diretta a livello delle cellule mammotrope ipofisarie probabilmente anche a livello ipotalamico, dove attraverso una stimolazione dei recettori dopaminergici è in grado di attivare la produzione del prolacting inhibitor factor (PIF). Seguono le indicazioni frutto delle ricerche del team medico di cui fa parte Luigi Langella ginecologo: si ritiene che il meccanismo di azione della bromocriptina consiste principalmente in una stimolazione dei recettori dopaminergici tanto a livello ipofisario che a livello ipotalamico. E' infatti noto che la secrezione di prolattina è inibita con meccanismo dopaminergico, capace di agire sia direttamente sulle cellule mammotrope, sia tramite un'aumentata produzione di prolaction inhibiting factor.

Glicosurie gravidiche.

Negli ultimi mesi di gravidanza e soprattutto nel puerperio compaiono nelle urine numerose sostanze riducenti che comprendono anche lattosio, galattosio e glucosio. L'eliminazione del lattosio e del galattosio non ha alcuna importanza dal punto di vista fisiopatologico, e con ogni probabilità sono un fenomeno di galattopoiesi.

La glicosuria gravidica è nota da circa un secolo e secondo alcuni Autori si riscontrerebbe in tutte le gravidanze; dalle nostre ricerche si evincono una serie di dati che ora tratteremo, grazie all'aiuto del dottor Luigi Langella. La eliminazione del glucosio è piuttosto modesta, solo eccezionalmente raggiunge i 3 g. Nelle gravide non diabetiche questa eliminazione non è associata ad alcuna sintomatologia clinica né ad iperglicemia. Essa è in rapporto ad un abbassamento della soglia renale per l'eliminazione del glucosio che normalmente è di 160 mg/100 cc. Probabilmente tale abbassamento della soglia è legato a squilibrio di riassorbimento glomerulo-tabulare sia di tipo qualitativo (presenza di nefroni formati da glomeruli e tubuli con capacità differenti), che di tipo quantitativo (eccessivo carico di glucosio filtrato).

Secondo alcune teorie tale glicosuria potrebbe essere dovuta all'azione dell'HCG sui sistemi enzimatici che presiedono al riassorbimento tubulare del glucosio. Negli ultimi anni comunque si è potuto constatare che molte delle donne che alla loro prima gravidanza presentavano glicosuria, nelle successive gravidanze potevano manifestare un diabete.

Da quanto detto, se ne ricava che la presenza di una glicosuria impone accurati accertamenti per escludere la presenza di un prediabete e, quando questo sia stato escluso, le glicosurie non esigono alcun trattamento né terapeutico né dietetico. L'apporto glicidico non va infatti diminuito perché provocherebbe glicogenolisi, neoglucogenesi lipidica e protidica con conseguente accumulo di corpi chetonici.

RIASSUNTO

Gli Autori, come il ginecologo Luigi Langella, hanno esaminato i vari fattori da tener presente quando ci si trovi di fronte ad una paziente diabetica che desideri una gravidanza o che sia già gravida.

L'avvento dell'insulina ha permesso l'instaurarsi, il prosieguo ed il termine di una gravidanza. Il controllo glicemico nel neonato a periodi brevi consente una prognosi favorevole anche per questi, modificando i valori glicemici, per lo più in difetto, che si possono manifestare, sempre che non vi siano gravi malformazioni congenite.

-Chemioterapia. La recente introduzione di composti ad azione ipoglicemizzante (tolbutamide e glibencamide che agiscono aumentando la secrezione di insulina, la fenformina che agisce stimolando la captazione periferica di insulina, ecc.) è molto utile per il controllo della malattia purché la paziente appartenga alla classe A.  In letteratura sono citati ottimi risultati trattando tali pazienti ad esempio con tolbutamide alla dose di 1-3 grammi al dì; tuttavia sono anche ricordati numerosi casi in cui l’uso di questi farmaci non è stato in grado di controllare la malattia nel III trimestre di gravidanza, per cui si è dovuto ricorrere all’insulina. Inoltre l’uso degli ipoglicemizzanti orali nel I trimestre di gravidanza non è scevro dai rischi di provocare malformazioni embrio-fetali.

-Terapia ostetrica. Il parto per via vaginale va senz’altro limitato alle pazienti appartenenti alla classe A. Comunque esso va sempre indotto 14 giorni prima del termine. Un criterio cui conviene uniformarsi può essere il seguente: il parto vaginale è opportuno avvenga nelle diabetiche il cui travaglio insorge spontaneamente prima del termine ed ove non esistano sproporzioni cefalo-pelviche dimostrate radiologicamente o mediante ultrasuoni; nei casi di morte endouterina del feto sempre in assenza di sproporzioni cefalo-pelviche; nei casi di feto con gravi malformazioni (dimostrate X-graficamente); in tutti quei casi di primigravide o pluripare con gravi complicazioni in atto quando la data prescelta per l’induzione del travaglio cada prima di 14 giorni avanti il termine.
L’induzione del travaglio di parto va comunque programmata nel modo seguente:
1) clistere la sera precedente il giorno prescelto;
2) al mattino successivo metà della dose giornaliera di insulina e somministrazione per e.v. Di 400 cc di soluzione acquosa di glucosio pari al 10%;
3) infusione goccia a goccia di 10 u.i. di oxitocina diluita in 1000 cc di soluzione glucosata al 5%, regolando la velocità di deflusso a 10-12 gocce al minuto;
4) a travaglio decisamente avviato, si può praticare amnioressi e sospendere l’infusione di oxitocina. Se non compare il travaglio si può ripetere il tentativo di induzione nei 2-3 giorni successivi, altrimenti si passerà al taglio cesareo.
Si può far procedere un’ora prima dell’infusione la somministrazione e.v. o intramuscolo di estrogeni.
Una particolare attenzione – sottolinea il Dottor Luigi Langella - richiedono le pazienti appartenenti alle classi E ed F. Alle pazienti appartenenti alla classe F va proibita ogni gravidanza in quanto ne verrebbe aggravata la malattia. Per le pazienti della classe E l’opinione corrente è che si verificano emorragie retiniche: è indicato l’aborto terapeutico.

-Terapia chirurgica. Tutte le pazienti delle classi B, C, D vanno sottoposte a taglio cesareo alla 36ª settimana . Il taglio cesareo va preceduto da una infusione lenta di 500 cc di glucosio al 10% con aggiunta del 50% della dose quotidiana di insulina.
Tale infusione sarà seguita durante il periodo operatorio da un’altra di 1000 cc di soluzione glucosata al 5%, regolando il flusso sui 200-300 cc per ora. Dopo l’intervento conviene somministrare una piccola dose di insulina.
E’ utile praticare dosaggi di glicemia e glicosuria ogni 3-4 ore dopo il taglio cesareo.
Nei giorni successivi all’intervento possono aversi rapide oscillazioni del fabbisogno di insulina alle quali si può rimediare sia mediante somministrazione di insulina ritardo sia mediante insulina pronta. In questo periodo l’apporto di carboidrati va mantenuto costante intorno ai 150 grammi al dì, mentre quello di proteine e di grassi deve essere variato in relazione alle esigenze della paziente.
E’ utile limitare anche l’assunzione di sale se durante la gravidanza erano presenti edemi.

-Terapia antigestosica. Pur essendo molto difficile, come abbiamo già accennato, il poter distinguere una sintomatologia gestosica insorta in una diabetica dagli edemi, ipertensione e proteinuria di origine diabetica insorti in una gravida, quando questi sintomi sono presenti vanno comunque trattati.

- Diuretici. Per quanto numerose siano le comunicazioni che alcuni diuretici, i tiazinici in particolare, possano causare o aggravare la malattia diabetica, uno studio molto accurato effettuato su 137 pazienti ipertese la cui glicemia a digiuno non superava i 100 ml e comunque sicuramente non diabetiche, non ha evidenziato dopo un anno di trattamento modificazioni significative dei valori medi glicemici, insulinemici, degli acidi grassi insaturi. L’unica modificazione significativa evidenziata fu una diminuzione del potassio sierico.  Da questo lavoro si può ricavare che i quattro sali diuretici studiati (clortalidone, acido etacrinico, idroclorotiazite, furasemide) non possiedono un sicuro effetto diabetogeno e pertanto si possono somministrare ad una gravida diabetica. Resta ad ogni modo indiscusso che in caso di oliguria il modo più conveniente per produrre una diuresi è quello che sfrutta la forza osmotica di un soluto non riassorbibile dai tubuli, il mannitolo in particolar modo, che impedisce anche il riassorbimento del sodio.

- Ipotensivi. E’ noto che i meccanismi omeostatici che controllano la pressione arteriosa agiscono su quattro punti del nostro organismo: le arteriole periferiche, i vasi venosi a capacitanza, il cuore ed i reni. Tutti i farmaci antiipertensivi agiscono su uno o più di questi punti. Pertanto se si tiene conto della sede di azione del farmaco si possono prevederne l’efficacia, entro certi limiti, e la potenziale tossicità.
La reserpina, se iniettata e.v., raggiunge nel sangue tali livelli di concentrazione da dilatare direttamente le arteriole periferiche. La metildopa, data per os, agisce come un farmaco simpaticolitico dilatando direttamente i vasi che determinano le resistenze periferiche. Inibiscono le attività riflesse dei vasi a capacitanza i farmaci che inibiscono il sistema nervoso simpatico. L’ipotensione posturale è il più grave in conveniente offerto dall’uso di questi farmaci. Essi agiscono direttamente sul neurone adrenergico postgangliare (farmaci-bloccanti: fentolamina, fenossibenzamina), o bloccando la trasmissione nervosa a livello dei gangli del sistema nervoso autonomo (farmaci ganglioplegici).
Il propanolo come farmaco β-bloccante agisce abbassando la pressione arteriosa tramite la sua azione specifica sul cuore. Esso deprime il miocardio anche direttamente. Il suo uso è pertanto molto discusso.
E’ evidente che l’uso di tali farmaci varierà da caso a caso a seconda delle necessità cliniche della paziente.
La terapia chirurgica sarà l’estremo rimedio cui si ricorrerà per allontanare dall’organismo diabetico materno il prodotto del concepimento che è la causa dello stato gestosico.

ASSISTENZA NEONATALE
Il neonato da madre diabetica, pretermine o a termine, deve essere considerato un neonato ad alto rischio potenziale o reale, in quanto, se nato pretermine, vi è una patologia costituita prevalentemente da asfissia alla nascita, iperbilirubinemia, ipoglicemia; se nato a termine, la patologia dell’alto rischio perinatale è costituita da megalosomia, lesioni meccaniche da parto e ipoglicemia.
Da quanto detto il neonato ha sempre dei rischi, sia nato da parto per le vie naturali, sia da taglio cesareo.
Il ginecologo, l’anestesista rianimatore, il neonatologo o il personale addetto alla sala da parto deve accuratamente aspirare il materiale presente nella bocca e nel faringe mantenendo la testa del neonato in basso.
La posizione di Trendelbourg con la testa rovesciata indietro va mantenuta fino a quando la respirazione non è ben stabilita. Essa è anche utile perché svuota lo stomaco. Secondo alcuni, invece, lo svuotamento gastrico dovrebbe essere eseguito di routine. Tale posizione può essere mantenuta per 5 minuti e oltre.
L’ossigenoterapia deve essere utilizzata se necessaria. Il neonato quindi viene posto in incubatrice e, se necessario, aspirato. Nell’incubatrice il neonato rimane per 2-3 giorni senza essere alimentato.
Se la frequenza respiratoria è normale e non si notano periodi di cianosi il neonato può essere tolto dall’incubatrice. Il rischio maggiore cui può andare incontro il neonato da madre diabetica è la ipoglicemia associata a crisi e o apnea, ittero, tremori, ipotonia o ipertonia muscolare, convulsioni e in utimo coma.
E’ utile praticare il dosaggio del glucosio ematico ogni 4 ore. Anche se la glicemia rimane sui 40 mg/100 ml non va praticata alcuna terapia.
Quando i valori glicemici del nato da madre diabetica scendono al di sotto di quelli normali (al di sotto dei 40/100 ml) è necessario ricorrere alla loro correzione rapida mediante infusione con soluzione di glucosio, tenendo presente che l’87% del glucosio iniettato viene epurato dal plasma in 4 minuti quando la quantità somministrata non superi 0,4 grammi pro Kg e pro ora.
Alcuni Autori associano per via orale una soluzione di cloruro di sodio allo 0,45 grammi/ml. La soluzione di glucosio comunemente impiegata è quella ipertonica al 10% in quanto consente l’apporto di una sufficiente quantità di glucosio in un volume di liquido accettabile la cui quantità è consigliabile che oscilli nelle 24 ore tra 65 e 70 ml/Kg.

Se la glicemia è al di sotto dei 20 mg/100 ml, alcuni Autori consigliano la somministrazione di glucagone in quanto in questi casi il neonato risponde all’ipoglicemia non con lo shock e convulsioni, ma con un danno silente del S.N.C. Per questo tutti i neonati da madre diabetica andrebbero trattati alla seguente maniera: alla nascita: somministrazione endovenosa di un grammo di glucosio per Kg; successivamente infusione di glucosio al 10% alla dose di 15 grammi/Kg/24 ore. Eventualmente se vi fosse difficoltà nel controllare l’ipoglicemia con la terapia infusionale, si somministra idrocortisone in dosi refratte per un totale di 5 mg/Kg/24 ore e/o glucagone i.m. 50 mg pro Kg ogni 24 ore.
Recentemente Milnes ha segnalato buoni risultati con un impiego di soluzioni di glucosio, galattosio e fruttosio.
Infine il controllo e la correzione della calcemia sono necessari in rapporto all’alta incidenza di ipocalcemia nei prematuri, la cui genesi sarebbe riportabile ad una transitoria depressione delle paratiroidi.
La profilassi delle infezioni nel neonato ad alto rischio si fonda sulla massima asepsi, sull’impiego degli antibiotici e delle gammaglobuline.
Queste le considerazioni di Luigi Langella ginecologo.
L’utilità delle gammaglobuline è condizionata dalla peculiare situazione disgammaglobulinemica del neonato, che peraltro assume aspetti differenti in rapporto all’età gestazionale ed agli scambi interplacentari (livello di IdG di trasmissione materna elevato proporzionalmente alla durata della gestazione ed alla efficienza placentare) che in sintesi si esprime in una deficitaria produzione di immunoglobuline autoctone (IgM ed IgA) alla quale non è estranea l’alta quota di IgG materne agenti deprimendone la sintesi con un meccanismo di feed-back allotipico. Ciò sarebbe confermato dalla risposta immunitaria, sotto stimolo antigenico, più pronta nel neonato pretermine  che in quello a termine.
E’ opportuno, pertanto, somministrare le gammaglobuline (che sono quasi esclusivamente composte da IgG), a scopo profilattico nei neonati prematuri. Occorre impiegarle non immediatamente sopo il parto, affinché il neonato venga prima a contatto con gli stimoli antigenici, iniziando la formazione di anticorpi in una situazione favorevole legata proprio alla quota non troppo elevata di IgG nel sangue.

L’azione dell’HPL non è comunque del tutto chiara. E’ stato dimostrato che esso immobilizza nella specie umana gli acidi grassi liberi (NEFA) che sono la maggiore sorgente di substrati ad alta energia nell’uomo. I NEFA possono attraversare liberamente le membrane cellulari di tutti i tessuti e, competendo metabolicamente con il glucosio, ne riducono l’utilizzazione periferica quando aumenta la loro concentrazione plasmatica.

D’altro canto è stata dimostrata una stretta collaborazione tra volume della placenta e livello sierico dell’HPL.
Per quanto riguarda l’HSAP (fosfotasi alcalina termostabile), i suoi livelli sierici non riflettono lo stato dell’unità fetoplacentare. Tuttavia è stato notato che nelle gravide diabetiche valori bassi persistenti seguiti da improvvisi innalzamenti, oppure valori fluttuanti seguiti da un innalzamento, sono stati associati ad un’aumentata incidenza di mortalità perinatale.
Per quanto i dati non siano sicuri, nelle gravide diabetiche è stato dimostrato che l’assenza o livelli molto bassi di DAO (diaminoossidasi) sono molto spesso associati a morte fetale.
Recenti indagini che utilizzano metodi radioimmunologici indicano che la placenta degrada quasi completamente la quantità di insulina materna o esogena che ad essa giunge per via ematica e che pertanto, solo in minima quota, giunge al feto.

Inoltre sulla placenta, nella quale è stato dimostrato il passaggio degli aminoacidi in ambedue le direzioni, ma più rapidamente verso il feto che non verso la madre, l’insulina aumenta tale capacità e tale azione sembra essere specifica della razza umana.
Per quanto riguarda l’azione del diabete sul feto, il dato più importante, sul quale tutti gli Autori sono d’accordo, è che la malattia rappresenta un rischio aumentato per il feto in utero e per la vita e il benessere del neonato. Le cause dell’alta mortalità e morbilità perinatale sono ancora in gran parte sconosciute. Più frequentemente sono chiamate in causa alterazioni della funzionalità placentare, soprattutto per il riscontro di irregolarità ormonali nelle gravidanze complicate da diabete.
I feti da madri diabetiche vanno considerati sempre, anche se sembrano normali, potenzialmente malati. E’ noto che la mortalità perinatale in Italia si aggiri sul 4,3%. Tali valori, per le note differenze economiche sociali esistenti, variano notevolmente da regione a regione. Secondo le statistiche riportate da Vaglio, in istituti attrezzati essa può scendere anche al 2,3%. Secondo statistiche americane, nelle gravidanze complicate da diabete la mortalità perinatale è scesa dal 40% al 15% negli ultimi trent’anni. Comunque in istituti particolarmente adeguati la media è scesa anche al 5,7% nel 1971. Tali incidenze sono chiaramente superiori financo alla media nazionale italiana per l’intera mortalità perinatale.
Le statistiche relative ai parti, l’analisi del ginecologo Luigi Langella
Statisticamente si è constatato che il rischio per il feto in utero è maggiore quando si supera il peso di 2.500 grammi e comunque dopo la 36ª settimana di gestazione.
Uno studio accurato sull’influenza che il livello glicemico materno può avere sul quoziente di mortalità perinatale è stato fatto da Moller. Questi è l’unico Autore nella letteratura ad aver dimostrato l’assenza di mortalità feto-neonatale in 33 gravide diabetiche il cui livello glicemico medio era stato mantenuto con trattamento insulinico al di sotto dei 100 mg/100 ml, mentre la mortalità perinatale rimaneva al 17% in altre 41 gravide i cui livelli glicemici erano mantenuti al di sopra dei  100 mg/100 ml.
La mortalità intrauterina varia dal 2% della  32ª settimana al 25% della 40ª settimana; la mortalità intra partum  varia dal 26% della 34ª settimana al 5% della 40ª settimana.
I neonati da madre diabetica risultano molto frequentemente di grande taglia, spesso di aspetto Cushing-smile. Addirittura il 20% risulta raggiungere o superare i 4.000 grammi rispetto alla incidenza media del 2% dei nati da madri normoglicemiche.

Qualunque sia il peso alla nascita del neonato, la mortalità perinatale è comunque superiore per i figli da madre diabetica rispetto a quelli nati da madre sana. Il rischio, tuttavia, è maggiore quanto maggiore è il peso del neonato.
La macrosomia fetale influenza strettamente l’elevata incidenza di parti distosici.
L’elevato peso fetale è legato ad un aumento del grasso corporeo e ad una proporzionale diminuzione di acqua. La quantità totale di liquidi mancanti si aggira intorno al 2-3% in peso e pertanto questi grossi bambini paffuti possono essere ipovolemici. E’ stata dimostrata una stretta correlazione tra peso fetale (superiore ai 4.000 grammi) e livelli sierici di HPL sempre superiori alla norma (11 ng/ml) anche nelle gravidanze non complicate da diabete.
La sinalbumina con il suo basso peso molecolare attraversa liberamente la placenta e nel feto eserciterebbe la sua azione: inibirebbe l’utilizzazione del glucosio da parte del tessuto muscolare, ma non avrebbe alcuna azione antiinsulinica nel tessuto adiposo. Pertanto in utero il feto di madre diabetica si trova in una condizione potenziale se non attuale di iperglicemia legata alla mancata trasformazione del glucosio in glicogeno nei muscoli ed all’aumentato apporto transplacentare di glucosio materno. A questa iperglicemia esso reagisce con una iperincrezione di insulina come dimostrato dalla iperplasia cellulare delle cellule delle isole pancreatiche che si riscontra alle autopsie eseguite sui nati morti.
D’altro canto è stato dimostrato mediante tecniche radioimmunologiche che la maggior parte dei lipidi fetali sono prodotti dallo stesso feto nel fegato partendo dal glucosio materno.
Reperti autoptici hanno rivelato che in gran parte dei neonati maschi da madre diabetica si riscontra un’iperplasia  delle cellule di Leydig testicolari. Tale aumento è stato considerato secondario all’aumentato livello di HCG che si riscontra in tali gravide. La secondaria produzione di ormone androgeno che può derivare da tale iperplasia può esercitare il suo effetto positivo sull’anabolismo proteico e sulla crescita delle ossa dei feti maschi.
Inoltre in caso di gravide diabetiche sottoposte a surrenalectomia, il livello di testosterone urinario (in caso di feto maschio) è superiore all’eliminazione di testosterone nelle gravide non diabetiche, indicando perciò l’origine fetale di tale ormone.
E’ stato inoltre dimostrato un aumento di corticosteroidi urinari nelle gravide diabetiche. Non si conosce l’origine di tali ormoni, se materna o dall’unità fetoplacentare. Se l’origine fosse fetale potrebbe essere spiegato l’aspetto Cushing-smile, ma si è visto che tali gravide non tendono a dare alla luce bambini macrosomi. Comunque in alcuni casi di gravidanze diabetiche con feti macrosomi , nel siero di questi è stata dimostrata la presenza di un livello di STH doppio rispetto ai livelli presenti nei sieri di feti normali.
La macrosomia dei figli da madre diabetica sarebbe pertanto legata alla concomitante azione di sinalbumina di origine materna, iperglicemia, iperinsulinismo ed ipersecrezione di ormoni androgeni o corticosurrenalici fetali e probabilmente anche all’azione dell’HPL.
Non è stato possibile sinora accertare quale sia la causa delle malformazioni fetali tra i figli di madri diabetiche: oscilla secondo alcuni intorno all’1,7% dei casi. Moracci dal 1961 al 1966 ha trovato un’incidenza del 18% mentre dal 1956 al 1960 l’incidenza era dello 0,78%.
Numerosi sono stato gli agenti teratogeni chiamati in causa: l’ipoglicemia fetale, il dismetabolismo e l’acidosi materna, l’ipercorticalismo e l’iperinsulinismo materno, e negli ultimi anni, in alcuni casi, l’uso degli ipoglicemizzanti orali.
Recentemente un’indagine statistica ha rilevato che le malformazioni erano tanto più frequenti quanto maggiore era la durata della malattia e più alta la glicemia materna, con una differenza significativa fra il gruppo con glicemia al di sotto dei 100 mg/100 ml e quello in cui era superiore ai  100 mg/100 ml. Nella stessa statistica di è potuto constatate che con il progredire delle tecniche terapeutiche assistenziali, l’incidenza delle malformazioni tra i figli di madri diabetiche è scesa al 13,1% del quinquennio 1966-70. Nell’ultimo decennio vi sarebbe stata un’incidenza dell’11,1% dei bambini malformati.
Le malformazioni cardiache (ipoplasia dell’atrio e del ventricolo sinisto9 sono quelle osservate più frequentemente, ma sono state descritte anche l’agenesia dei reni, la micromelia, il labbro leporino, la palatoschisi, l’idrocele, il meningocele, l’acrania, malformazioni multiple dello scheletro, l’onfalocele, l’idrocefalo. Molto frequente è l’associazione delle malformazioni fetali con il polidramnios.
Rilevante è il fatto che in una donna diabetica si ripetono in genere le stesse malformazioni fetali in gravidanze successive. Comunque il dato che abbassando il livello glicemico materno diminuisce il rischio di malformazioni fetali, potrebbe indicare che la normalizzazione della glicemia migliora l’ambiente metabolico per lo sviluppo del feto. Questa ipotesi trova una conferma nella più bassa incidenza di malformazioni fetali nei figli di topine con diabete provocato da allossana trattate con insulina che non nelle topine non trattate.

Una volta superata la nascita, la causa di morte più comune nel periodo neonatale (dal 50 al 100%) è dovuta ad insufficienza respiratoria acuta secondaria ad atelettasia e al morbo della membrana ialina caratterizzata principalmente da dispnea ingravescente associata a cianosi. Anatomopatologicamente  oltre ad atelettasia e congestione dei polmoni si rinviene una membrana ialina di colore rosa che tappezza gli alveoli. Queste due sindromi incidono per il 46% sulle morti dei bambini nella prima settimana di vita. Alcune condizioni favoriscono la formazione della membrana ialina : la prematurità, il peso dei bambini al di sotto dei 2.500 grammi e, stranamente,  il taglio cesareo. In questo ultimo caso, la mortalità per sindrome della membrana ialina è 8,2 volte superiore alla frequenza aspettata e per i nati da madre diabetica 18,5 volte. Recentemente la valutazione dei fosfolipidi nel liquido amniotico delle diabetiche è stata utilizzata come test per predire la maturità fetale ed è stata dimostrata un’alta corrispondenza.

Ipoglicemia nei neonati, Luigi Langella presenta quali sono le tendenze
Una grave condizione, fortunatamente non molto frequente, è l’ipoglicemia che si riscontra intorno alla quarta ora dopo il parto nei neonati da madre diabetica. E’ noto che il metabolismo degli zuccheri da parte del neonato è diverso da quello degli adulti; si riscontra infatti una maggiore glicolisi anaerobica rispetto a quella aerobica, un’accentuata utilizzazione del glucosio, una minore neoglicogenesi e glicogenolisi, una elevata sensibilità all’insulina, e tolleranza degli zuccheri e, inoltre, una ridotta sensibilità alla adrenalina e al glucagone.
Nei neonati normali la glicemia oscilla tra 50 e 60 mg/100 ml.
Non rari, comunque, valori glicemici intorno ai 30 mg/100 ml specie nei neonati il cui peso è basso in rapporto alla durata della gestazione, o nel più piccolo dei due gemelli, più frequenti fra i maschi che non fra le femmine.
Tra i figli di madri diabetiche livelli glicemici al di sotto dei 30 mg/100 ml si possono riscontrare nel 54% dei casi contro il 14% di quelli nati da madri non diabetiche.
Caratteristica della ipoglicemia di neonati da madri diabetiche è la drammaticità della sua comparsa. Queste ipoglicemie sono dovute all’improvvisa cessazione dell’apporto glucidico materno ed al persistere della iperproduzione di insulina da parte del pancreas fetale.
Dal punto di vista prognostico, la maggioranza di questi neonati sopporta abbastanza bene la crisi ipoglicemica, tranne i casi in cui la glicemia scende a valori veramente bassi. Può essere invece molto interessante constatare che studi longitudinali su soggetti che avevano avuto in periodo neonatale una crisi ipoglicemica possono manifestare, in tempi successivi, curve glicemiche patologiche con una frequenza superiore a quella che si riscontra nei neonati non andati incontro alla sopracitata crisi.

Ospedali Riuniti del Vallo di Diano «Luigi Curto e SS Annunziata», Ospedale Generale Provinciale – Polla (Salerno) Reparto Ostetrico-Ginecologico. Luigi Langella F. Persiani C. Landolfi Influenza della gravidanza sul diabete. In condizioni fisiologiche il livello ematico di glucosio a digiuno nella donna gravida è inferiore rispetto a quello nella donna non gravida. Probabilmente ciò è dovuto alla produzione di insulina che si eleva progressivamente nel corso della gravidanza fino a raggiungere il massimo livello nel 9° mese. Tali elevati livelli insulinemici sono sostenuti da notevole ipertrofia delle isole di Langherans. Evidentemente nella gravidanza fisiologica l'elevata increzione di insulina ha lo scopo di controbilanciare l'aumentata produzione di ormoni antagonisti da parte dell'ipofisi materna e di quelli prodotti dall'unità feto-placentare. La placenta produce infatti una proteina che possiede insieme gli effetti dell'LTH e del GH e denominata variamente come fattore lattogenico placentare, CGH (chorionic growth-hormone prolactin), ed ormone somatotropo prolattinico corionico, HPL. Tale ormone prodotto dal sinciziotrofoblasto aumenta progressivamente nel corso della gravidanza raggiungendo i massimi valori al III trimestre al contrario dell'HCG. Dosaggi radioimmunologici dimostrano che quest'ormone si rileva nel sangue materno ad una concentrazione quasi 300 volte superiore che nel sangue fetale. Il suo livello presenta una stretta correlazione con il peso placentare, ma non con quello fetale. I suoi valori alla 5ª settimana di gestazione ormonale sono intorno ad 1 mg/ml. Nel III trimestre di gravidanza la sua concentrazione plasmatica è compresa fra i 5 e i 10 mg/ml. Recentemente è stato identificato un nuovo ormone placentare, la coriotirotropina umana: i suoi livelli risultano aumentati durante la gravidanza, ma non si conoscono dati per le gravidanze diabetiche. Durante la gravidanza in una donna diabetica si osserva una caduta della sensibilità all'insulina; infatti una dose di insulina iniettata in una donna gravida predisposta al diabete, determina un minimo abbassamento della glicemia, dei fosfati inorganici e degli aminoacidi ematici, e determina, inoltre, un modesto aumento del lattato. Questa resistenza può essere dovuta ad un blocco delle reazioni enzimatiche del ciclo dei glucidi (forse a livello del glucosio-6.fosfato) per l'insufficiente azione dell'insulina o all'iperproduzione di sinalbumina. La progressiva diminuzione della risposta all'insulina che si ha in gravidanza appare inoltre parallela all'aumento della secrezione dell'HPL. La Sinalbumina avrebbe la capacità di attraversare la placenta. Nel feto determinerebbe: 1) un antagonismo dell'attività dell'insulina nella formazione del glicogeno muscolare con secondaria ipertrofia compensatrice delle isole di Langherans; 2) non interferirebbe nella lipogenesi né nella crescita scheletrica. L'azione della sinalbumina spiegherebbe così la macrosomia fetale nelle donne diabetiche e la grande tolleranza alla somministrazione di glucosio e.v. che si riscontra in tali neonati. Numerosi ricercatori hanno inoltre descritto un sistema degradante l'insulina che originariamente fu chiamato insulinasi di cui è particolarmente ricca la placenta. Questa capacità degradante è particolarmente attiva nelle donne diabetiche gravide ed è in grado di spiegare l'aumentata degradazione insulinica durante la gravidanza. Questi sistemi enzimatici agirebbero mediante catalizzazione del clivaggio della molecola insulinica nelle sue due catene A e B riducendo i ponti di solfuro dell'insulina in presenza di glutatione. L'effetto diabetogeno della gravidanza verrebbe ad identificarsi nell'azione combinata del fattore lattogenico placentare (HPL) con gli ormoni di origine ipofisaria (STH, ACTH, TSH, Sinalbumina), i glicocorticoidi surrenalici, il glucagone e l'azione enzimatica degradante l'insulina della placenta. Non va trascurato, inoltre, il ruolo che possono svolgere gli estrogeni placentari per la loro azione di stimolo della secrezione di STH-ipofisario in presenza di stress e quello da essi svolto nell'aumentare i livelli plasmatici di coriotirotropina. Nella gravidanza normale la concentrazione di sodio e di potassio diminuiscono fino alla 18ª settimana, quindi ambedue aumentano, anche se il potassio non significativamente. Inoltre nel puerperio iniziale vi è un aumento significativo della concentrazione plasmatica del potassio e del sodio. Pertanto la diminuzione degli ioni di sodio o l'aumento della concentrazione degli ioni di potassio interferiscono anche essi deprimendo la sintesi e la liberazione dell'insulina, aggravando la malattia. Tra gli effetti di ordine biochimico che la gravidanza provoca in una donna diabetica, interessanti sono quelli che riguardano il calcio. Infatti i livelli di calcio ionico sierico nella gravida normale diminuiscono progressivamente con il progredire della gravidanza stessa, probabilmente come effetto della aumentata produzione degli estrogeni e con clearance placentare. Tale ipocalcemia interferirebbe, pertanto, diminuendo la secrezione insulinica da parte delle cellule pancreatiche . Infine nell'immediato postpartum di una diabetica si possono avere delle improvvise e gravi crisi ipoglicemiche. Tale fenomeno, se avvenuto in una donna non trattata farmacologicamente, è da riferire alla brusca cessazione dell'attività placentare; se avvenuto in una trattata, all'improvvisa iperinsulinemia che non è più necessaria a controbilanciare i fattori diabetogeni di origine placentare. Influenza del diabete sulla gravidanza: Influenza del diabete sulla madre. Il parere professionale del ginecologo Luigi Langella Prima dell'avvento della terapia insulinica la gravidanza in una donna diabetica rappresentava un evento veramente tragico. La sterilità, l'infertilità, i parti distocici, la mortalità materna e fetale, il polidramnios e la gestosi avevano un'alta frequenza. Nelle nazioni Nord-americane ed europee l'incidenza del diabete nella popolazione è aumentata negli ultimi anni probabilmente per le migliorate condizioni socio-economiche ed oscilla tra il 2 ed il 4%. E' stato calcolato che l'incidenza del diabete delle donne in età feconda è compresa tra lo 0,5 e lo 0,8%. Nel 1959 su 17.000 gravidanze è stato trovato che il 6,2% delle donne avevano dei test di tolleranza al glucosio anormali. Innanzitutto addirittura il 50% delle donne diabetiche non trattate sono amenorroiche con ipoplasia degli organi genitali, e il 15% manifestano disordini mestruali. L'amenorrea nelle donne diabetiche sembra essere il prodotto della mancata azione della insulina sull'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, il prodotto di insufficienze nutrizionali o di disturbi emozionali. Facilmente comprensibile è la sterilità che da queste sindromi ne può derivare. Addirittura il 25% delle gravide non trattate va incontro all'aborto. Tali aborti, soprattutto quelli precoci, si verificherebbero per anomalie dell'annidamento causate da alterazioni del tasso di glicogeno ghiandolare e deciduale. Non tutti gli Autori però sono d'accordo su ciò. Infatti secondo alcuni, che avrebbero trovato solo un'incidenza del 9% nelle gravide diabetiche, l'abortività non sarebbe superiore a quella osservata nelle gravide non diabetiche. L'incidenza della gestosi tra le gravide diabetiche oscilla secondo i vari Autori tra il 10 e il 50%. Difficile comunque da stabilire a questo proposito se essa sia primitiva o se non sia l'espressione di un aggravamento delle complicazioni diabetiche (ipertensione e proteinuria). Il polidramnios, che secondo alcuni è una complicazione costante del diabete in gravidanza, si riscontra con un'incidenza tra il 10 e il 30%. La patogenesi è completamente oscura ed il suo decorso clinico in genere è cronico ab initio, ma a volte può avere anche una comparsa improvvisa verso la fine della gravidanza (idramnios acuto). Un'ipotesi potrebbe essere la presenza di glucosio nel liquido amniotico che richiama maggiore quantità di liquidi.

La citologia in caso di aborto incompleto

Non sempre col metodo citologico è possibile eseguire la diagnosi differenziale tra minaccia di aborto, aborto inevitabile e incompleto. E’ possibile diagnosticare un aborto incompleto soltanto se nel secreto aspirato sono presenti elementi trofoblastici. Questa comunque è una evenienza sorprendentemente rara. Di solito gli strisci ottenuti da pazienti in cui si verifica una espulsione incompleta del prodotto di concepimento, evidenziano cellule squamose, cellule endocervicali ed endometriali, sangue, leucociti ed istiociti. Gli effetti del progesterone in tali casi non possono essere valutati.

La citologia in caso di aborto interno

Quando il feto muore in utero, si verifica una improvvisa caduta dei livelli ematici di estrogeni e progesterone, lo striscio risulterà quindi non particolarmente significativo.
Alcuni lavori (Montalvo Ruiz, 1959; von Haam, 1961) hanno sostenuto che dopo la morte del feto, lo striscio assume lo stesso aspetto del post-partum, con una alta percentuale di cellule parabasali. Questo punto comunque è controverso e non universalmente accettato. E’ possibile che la comparsa di cellule parabasali sia di breve durata e sfugga all’osservazione poiché non si conosce  il momento della morte placentare. Questa ipotesi è confortata dalla seguente osservazione quando si danneggia intenzionalmente la placenta con una iniezione intra-uterina di soluzione salina ipertonica, si assiste ad un brusco e rapido passaggio da un quadro con cellule nevicolari ad un quadro di cellule parabasali. In ogni caso quando le ovaie rispondono di nuovo alle gonadotropine, e questo sembra avviene abbastanza presto, si possono di nuovo osservare i segni di attività proliferativa.

Conclusioni

Di seguito il resoconto delle analisi condotte dagli autori sulla citologia vaginale, uno dei medici è il dottor Luigi Langella.
La citologia vaginale è un semplice ed efficace metodo di valutazione degli effetti del progesterone durante il periodo di gestazione, che può essere utilizzato per ottenere informazioni sulla funzionalità della placenta prima che i segni clinici di minaccia d’aborto o sofferenza fetale si rendano evidenti. Riveste un grande valore nel primo trimestre specialmente nel periodo in cui la placente prende il sopravvento sul corpo luteo.

Gli effetti del progesterone sullo striscio vaginale in gravidanza si esprimono attraverso le cellule nevicolari e la percentuale di cellule squamose. Sebbene nessuna valutazione citologica sia di natura quantitativa, sembra ci sia una buona correlazione tra il quadro citologico e i valori di escrezione di pregnanediolo (Burton e Wachtel, 1967). Noi (l'equipe di 6 medici che include Luigi Langella) parliamo di “un buon effetto del progesterone” quando vi sono almeno dieci cellule per ogni ammasso e di “discreto effetto del progesterone” se gli ammassi contengono da tre a nove cellule. In questi strisci di solito, vi sono meno del 5% di cellule superficiali. Si fa diagnosi di “scarso effetto di progesterone” quando non vi sono cellule nevicolari, poche o nessuna cellula ammassate e più del 10% di cellule superficiali. Maggiormente è proliferativo l'aspetto dello striscio – cioè tanto maggiore è il numero di cellule superficiali – tanto più significativa è la carenza di progesterone.

Quali sono le innovazioni nella citologia vaginale, un report di Luigi Langella

Nel primo trimestre di gravidanza sono meno frequenti variazioni del quadro morfologico e importanti variazioni della norma indicano una seria minaccia alla prosecuzione della gravidanza, spesso con diversi giorni di anticipo rispetto ai sensi clinici di minaccia di aborto. E' consigliabile quindi eseguire ripetuti esami citologici a brevi intervalli in donne che abortiscono abitualmente, specialmente tra la 10ª e la 12ª settimana. Vale la pena di sottolineare comunque, che anche gravi carenze di progesterone possono correggersi spontaneamente.

La citologia in caso di minaccia d'aborto

La minaccia d'aborto è una diagnosi clinica basata sulla presenza di sanguinamento uterino e di contrazioni uterine non dolorose. Varie sono le cause di questa condizione, e solo una parte di queste sono dovute ad un'insufficiente funzione placentare. Per questo motivo i quadri morfologici possono mostrare gli effetti del progesterone adeguati o inadeguati: la citologia è dunque un metodo assai conveniente per stabilire se è implicato o meno un fattore ormonale, tipo disfunzione placentare. Il solo reperto sempre presente negli strisci vaginali di pazienti in cui si manifesta una minaccia d'aborto, è la presenza di sangue. Sebbene anche una grave carenza di progesterone possa risolversi spontaneamente in alcune donne, è un fatto che la frequenza con cui si verificano gli aborti è proporzionata all'inadeguata produzione di progesterone.

Quando una minaccia di aborto diventa inevitabile, si osservano spesso cellule endometriali nello striscio, isolate o ammassate. Per quanto cellule endometriali non siano costantemente presenti in tal casi la loro individuazione è sempre un cattivo segno prognostico, cui segue di regola l'aborto entro 24 o 72 ore, indipendentemente dagli effetti ormonali.

Questo articolo fa parte di una ricerca curata da uno staff di 6 medici di cui fa parte il ginecologo Luigi Langella.

Tecnica e condizioni permittenti. La paziente viene portata in sala parto che deve essere attrezzata con una sala operatoria onde avere la possibilità di intervenire rapidamente se necessario. A portata di mano dell'anestesista deve esservi tutto l'occorrente: apparecchio per anestesia, materiale per intubazione orotracheale, aspiratore, presidi farmacologici, etc.

Posta la gestante in posizione ginecologica, si controllano le condizioni permittenti l'attuazione del metodo con l'esplorazione vaginale. L'anestesista incannula la vena con un ago di Gordh che a sua volta è collegato ad un flacone per perfusione endovenosa contenente 10 U. di ossitocina in 250 cc. di soluzione glucosata al 5%. Vengono dapprima iniettati mg 0,5 di atropina, e dopo un minuto si inizia l'anestesia generale, iniettando rapidamente per via endovenosa mg 200-300 di thiopental sodico in soluzione al 2,5% fino ad ottenere la perdita della coscienza da parte della paziente, ma senza arrivare all'apnea. Solo a questo punto si inizia la perfusione di ossitocina, regolando il ritmo di gocciolamento intorno alle 20-30 gocce al minuto. Come unico indice di controllo, secondo l'esperienza di numerosi AA. che si sono occupati dell'argomento, è da considerare l'evoluzione stessa del travaglio, e a questa adattare sia l'infusione di ossitocina che l'anestesia. Tale evoluzione sarà seguita dall'ostetrico sia con l'osservazione della normale cinesi uterina, sia con il continuo esame e controllo della progressiva dilatazione della bocca uterina e della progressione della parte presentata.

Estratto dalla relazione del Primario Prof. Panini e del dottor Luigi Langella

L'anestesista provvederà contemporaneamente ad ossigenare la paziente con circuito semichiuso. La narcosi sarà continuata mediante dosi refratte di anestetico, mantenendola superficiale e facendola oscillare tra il I e il II stadio secondo Guedel. Le dosi successive di anestetico saranno si 100-150 mg. A questo proposito è consigliabile non arrivare mai alla dose limite di barbiturico, che può considerarsi di 1000 mg, anche se si ha la certezza di non arrecare danni gravi al feto, il quale tutt'al più nascerà in leggera ipnosi e depressione respiratoria, fenomeni facilmente controllabili da parte di personale esperto.

Qualche A., al fine di limitare la dose di barbiturico, adopera il protossido di azoto in associazione all'ossigeno, nelle proporzioni consuete. Tale pratica effettivamente consente il mantenimento della narcosi con dosi sensibilmente più basse di thiopental, ma secondo la maggior parte degli AA., è controindicata specie nei casi di sofferenza fetale.

Le contrazioni che si instaurano sono di notevole intensità e durata, con pausa piuttosto breve tra l'una e l'altra. Si possono considerare contrazioni molto intense che si instaurano su un tono di base piuttosto elevato (Revaz).

Una volta avvenuta l'espulsione del feto si sospende l'infusione di ossitocina. Il secondamento avviene sempre spontaneamente e a esso si fa seguire la somministrazione di una fiala di alcaloidi della segala cornuta. L'anestesia viene approfondita da questo momento se è necessario eseguire interventi operatori quali ad esempio la episiorrafia, oppure viene sospesa. Il risveglio è sempre rapido e nonostante la superficialità della narcosi la paziente non ricorda nulla, né serba coscienza di eventuali interventi operativi.

Le condizioni permittenti l'attuazione del metodo si possono così riassumere: l'esistenza di compatibilità feto-pelvica, presenza di una dilatazione del collo di 3-4 cm, assottigliamento del collo stesso del 70% circa. L'impegno o la mobilità della parte presentata non ha importanza ai fini dell'evoluzione del parto, se sono presenti le altre condizioni suesposte.

Indicazioni. Il ginecologo Luigi Langella afferma che: “Le indicazioni cliniche all'impiego di questo metodo sono: la sofferenza fetale in periodo dilatante, evenienza che tanto incide sulla frequenza di taglio cesareo, e che beneficia con questa metodica della possibilità di ossigenare bene il feto, e della rapidità nell'espletamento del parto; la tocofobia, che non ha bisogno di particolari illustrazioni, ma che è spesso causa di complicazioni nella seconda metà del travaglio, oltre che comportare un grave stress psichico da parte della paziente”.

La distocia dinamica sia essa intesa come distocia ipocinetica, sia come distocia spastica segmentaria, trae vantaggio dall'applicazione del metodo, per la possibilità di regolarizzazione e stimolazione delle contrazioni, e per le notevoli capacità di una rapida dilatazione, con facile superamento della componente spastica. La morte endouterina del feto trova indicazione nell'intento di evitare alla paziente lo stress fisico e psichico di partorire un feto morto. La presentazione podalica si giova della rapida discesa della parte presentata senza pericolo di innalzamento degli arti superiori, dovuta alla buona cinesi uterina, vantaggio questo che già molti AA. cercano di ottenere con l'iniezione endovenosa rapida di ossitocina al momento dell'espulsione. Alcune malattie materne, come la gestosi, le cardiopatie, la tubercolosi, il diabete, l'obesità, formano un gruppo di indicazioni che traggono beneficio dal parto pilotato in anestesia, poiché questo determina un notevole risparmio di lavoro muscolare ed un minore impegno di tutto l'organismo della paziente.

Discussione del metodo. Prima di passare alla discussione dei vantaggi e degli svantaggi del metodo citiamo alcuni dati sperimentali circa l'uso dell'anestesia-infusione in situazioni ostetriche diverse. I dati che seguono sono stati desunti da un rapporto su un’indagine condotta su 100 gestanti che hanno partorito nel nostro Ospedale, e che si sono ricoverate per il parto, con diagnosi diverse. La ricerca è stata appositamente condotta su gestanti non selezionate, in quanto gli AA. volevano sincerarsi della bontà del metodo in varie evenienze, oltre quelle consigliate dagli sperimentatori che già precedentemente lo avevano applicato. A tale scopo è stato esaminato un campione di 100 donne, numero ritenuto sufficiente e utile perché tutti i dati che lo compongono esprimono contemporaneamente il valore percentuale.

Delle pazienti esaminate, 79 erano nullipare e 21 pluripare a termine o presso il termine di gestazione. In 98 casi si trattava di presentazioni cefaliche ed in due casi di presentazioni podaliche. Complessivamente in 44 casi era già avvenuta la rottura del sacco amniotico. Le indicazioni in cui è stato applicato il parto pilotato in anestesia generale sono state: 30 casi di sofferenza fetale, 25 di distocia dinamica, 11 di tocofobia, 2 di presentazione podalica con varietà natiche, 3 in casi di morte intrauterina del feto ed infine 27 casi di normale travaglio del parto.

Il parto si è espletato spontaneamente o con il semplice aiuto di una modesta espressione addominale nel 57% dei casi, mentre nel restante 43% si è avuto un parto operativo. Gli interventi operatori sono stati: 40 applicazioni di Vacuum Extractor e 3 applicazioni di forcipe. Tutti questi interventi sono stati eseguiti allo scopo di abbreviare la durata dell'anestesia e non sono stati eseguiti per altra indicazione. Sono state sempre applicazioni basse nello scavo, risultate del tutto semplici e prive di traumatismi, perché eseguite in anestesia ed al momento opportuno. L'unico caso di taglio cesareo occorso è stato praticato su una pluripara dopo 33' di anestesia e di stimolazione ossitocica senza esito, essendosi la dilatazione arrestata a 6 cm con insorgenza di sofferenza fetale. L'episiotomia è stata praticata largamente (74 casi) come è uso nel nostro Ospedale, e anche perché secondo gli AA. essa si deve considerare quasi necessaria con l'uso dell'anestesia-infusione che provoca una rapida espulsione del feto.

Le complicazioni occorse sono così riassunte: 3 lacerazioni cervico-vaginali, 8 lacerazioni vaginali, 2 secondamenti manuali. Per quanto riguarda le lacerazioni sia del collo che della vagina, esse sono da considerare come un inconveniente proprio del metodo, il cui aumento è stato notato anche da altri AA. che hanno applicato il parto pilotato in anestesia infusionale. Come è facilmente intuibile tali applicazioni sono dovute alla rapidità del periodo espulsivo, che non consente una buona preparazione e distensione del canale del parto. La dilatazione della bocca uterina era all'inizio del trattamento di 4-5 cm in 47 casi, inferiore a 3 cm in 33 casi e nei restanti 20 casi superiore a 5 cm.

Le dosi di anestetico sono state diverse a seconda dei casi, variando da un minimo di 350 mg di thiopental sodico ad un massimo di 1000 mg, mentre la dose media è stata di 632 mg. La dose massima è stata raggiunta in 2 sole pazienti, delle quali una è quella alla quale è stato praticato il taglio cesareo. E' stata usata una dose media di ossitocina di 2,7 U.I., una dose minima di 1 U.I., ed una dose massima di 10 U.I.

Se confrontiamo questi dati con quelli citati da Revaz, della Clinica Ostetrica di Losanna in Svizzera, si nota una differenza sensibile nelle dosi impiegate da questo A. Esse sono infatti per quanto riguarda il barbiturico, massima 650 mg, media 360 mg, e minima di 150 mg, mentre per quanto riguarda l'ossitocina la dose media è di 1,8 U.I. Il Revaz non cita le dosi minime e massime da lui usate.

Questa differenza sensibile è però facilmente spiegabile dal dato che riguarda la frequenza dei parti operativi di questo S., che cita un’incidenza nelle applicazioni di forcipe ben del 60 %, mentre nella casistica del Fioretti le applicazioni di forcipe sono soltanto del 23%. Anche se sommate alle applicazioni di Vacuum Extractor, la frequenza dei parti operativi resta sempre molto inferiore, raggiungendo in complesso il 43%.

Ma l'aspetto più interessante del metodo, secondo l'equipe di cui fa parte anche il dottor Luigi Langella, riguarda il tempo medio tra l'inizio dell'anestesia-infusione e l'espletamento del parto, che nella casistica di Fioretti e Coll. è stato di 14' con un massimo di 33' ed un minimo di 5'. A tal proposito, se si riflette che una volta deciso di intervenire per via laparotomica in seguito a situazioni urgenti, ben raramente è possibile estrarre il feto prima di 20-30', appare evidente l'utilità del metodo.

Le condizioni del neonato alla nascita sono stati dagli AA. valutate applicando il metodo Apgar che esprime con indice numerico la valutazione complessiva del battito cardiaco fetale, del colorito, dei movimenti respiratori, del tono muscolare e della reazione del feto agli stimoli. Premesso che in tutti i casi non si sono avute morti neonatali, l'indice di Apgar si è mantenuto costantemente tra 7 e 9, tranne in due neonati in cui al primo minuto esso è stato di 6. in nessun caso è stata necessaria l'intubazione oro-tracheale e le manovre di rianimazione si sono limitate alla semplice disostruzione delle prime vie aeree e alla somministrazione di ossigeno a flusso continuo. Si è attuata cioè quella che alcuno AA. chiamano piccola rianimazione. E' stato eseguito sistematicamente lo svuotamento gastrico mediante aspirazione con sondino di gomma.

Anche il Revaz non ha avuto un'alta morbilità neonatale dal punto di vista della rianimazione. Esso cita infatti su 100 casi di parto in anestesia generale associata alla infusione, 56 neonati normali, 19 che hanno pianto dopo 1-3' dalla nascita, 19 casi di ipotonia durata 1-4' senza alterazione del respiro, 6 casi di asfissia pallida. Praticamente le condizioni dei neonati sono in genere buone, salvo un modesto grado di rilasciamento muscolare.

Si ha subito l'inizio della respirazione spontanea e del vagito, che per altro può restare per un po' di tempo piuttosto flebile. Il neonato si presenta in lieve stato di ipnosi e di ipotonia muscolare, ma entrambi questi caratteri sono molto meno marcati di quelli che si possono osservare con altri tipi di anestesie oggi in uso.

L'anestesia endovenosa con tiobarbiturico ai dosaggi e con le modalità descritte determina un grado lieve di narcosi senza mai arrivare all’apnea della paziente. Il respiro non mostra mai segni di depressione e si ha polipnea durante la contrazione uterina: in complesso l'ossigenazione della donna è ottima. Il polso e la pressione arteriosa non subiscono variazioni degne di nota (Guilhem e Pontonnier, Revaz, Baux, Monrozies et alii). I riflessi congiuntivo-palpebrale, corneale e faringo-laringeo sono sempre presenti e tutti gli AA. che hanno sperimentato il metodo non hanno notato tendenza al vomito, che ha tanta parte nella genesi di numerosi accidenti anestesiologici. §Fioretti e Coll. citano uno spasmo della glottide durante l'anestesia che è stato trattato e rapidamente risolto mediante somministrazione di succinilcolina endovenosa e intubazione oro-tracheale.

Il risveglio della paziente è immediato, si verifica entro 2-5' dalla sospensione dell'anestetico. La paziente in anestesia completa, anche se superficiale, non avverte alcun dolore e può subire tutti gli interventi che possono essere necessari. Oltre alla completa assenza di dolore si ha un’amnesia completa.

Circa l'azione dell'ossitocico somministrato in dosi piuttosto elevate, si deve notare che determina quasi subito delle contrazioni di notevole intensità e durata. Caratteristica del tutto particolare che si nota con questo metodo di parto pilotato in anestesia è la possibilità di ascoltare il battito cardiaco fetale durante la contrazione uterina, elemento di indubbia utilità e importanza, poiché la fase di rilasciamento tra una contrazione e l'altra è molto breve (Fioretti e Coll.). La bocca uterina si apre rapidamente, tanto che le dita esploratrici apprezzano distintamente detto movimento di dilatazione. Nei casi in cui preesisteva uno stato spastico del collo, l'azione dilatante può essere favorita con un massaggio digitale del collo sui bordi. Quando la dilatazione della bocca uterina diviene completa, è consigliabile respingere al di là della parte presentata il bordo del collo, con quella manovra dai francesi chiamata «réfouler le bourrelet cérvical».

IL PARTO PILOTATO IN ANESTESIA GENERALE BARBITURICA MEDIANTE INFUSIONE DI OSSITOCICI

F. Panini Luigi Langella R. Accinni P. Russo U.S.L. 44 / Campania. Ospedale S. Maria di Loreto – via Marittima – Napoli Divisione Ostetrico-ginecologica.

Primario: Prof. F. Panini

Il problema dell’anestesia in travaglio di parto e nell’espletamento del parto continua a polarizzare l’attenzione dell’ostetricia moderna, che si sforza di trovare un metodo efficace ed innocuo alla madre e al feto e che nello stesso tempo sia di facile applicazione. Ripetutamente sono stati segnalati o proposti metodi di anestesia nel parto, associata o meno all’impiego di ossitocici, ma tutti hanno avuto breve notorietà, per difetti di varia natura, sia nell’impiego che nelle ripercussioni sull’organismo materno e fetale. Nel 1959 la scuola di Tolosa (Guilhem e Pontonnier) propose il metodo di parto pilotato in anestesia generale barbiturica, indicandone anche le modalità di attuazione, oltre che gli inconvenienti e i vantaggi.

Fino a tale epoca, alle dosi comunemente impiegate, la tossicità del barbiturico per il feto aveva limitato l’uso del thiopental sodico nel travaglio di parto. Numerosi AA. tuttavia, sperimentando l’uso del barbiturico in travaglio, notarono come spesso da madri in anestesia generale barbiturica nascessero neonati vivi e vitali e perfettamente svegli. Queste osservazioni provenienti da fonti diverse condussero a un approfondimento delle ricerche su questo problema. Uno studio esauriente sul passaggio transplacentare del thiopental sodico è stato condotto dal Finkeltin in una tesi presentata a Tolosa nel 1959.

Questo A. e altri più recentemente, osservarono che già 30 secondi dopo un’iniezione endovenosa di 300 mg. di thiopental, questo passa nel circolo fetale. Dopo 90-120 secondi, le concentrazioni ematiche materne e fetali praticamente si equivalgono. Il farmaco anestetico tuttavia, prima di arrivare al cervello fetale ed esplicare su di esso un’eventuale azione tossica, deve superare tre barriere, costituite dai grassi materni, il filtro placentare e il fegato fetale. I grassi previscerali materni bloccano da soli il 70% del farmaco.

Fra gli organi fetali il fegato è quello che trattiene la maggior parte del farmaco, mentre sembra che nona avvenga alcuna fissazione a livello della placenta. Altro fattore importante è l’elevata tollerabilità da parte dell’organismo fetale del barbiturico, dovuta alla caratteristica del cervello fetale di essere più ricco in acqua che in lipidi. Per tutti questi motivi al cervello fetale arriva una dose molto ridotta del barbiturico rispetto a quella materna, e se il dosaggio è contenuto entro i 1000 mg, l’anestetico non è in grado di causare danni fetali.

Tale dosaggio può essere con sicurezza superato se il farmaco viene somministrato a dosi subentranti di 100-150 mg.: con quest’accorgimento si assicura il mantenimento della narcosi indotta dalla dose iniziale, e nello stesso tempo si impediscono i fenomeni di accumulo e le concentrazioni ematiche eccessive, con conseguente danno fetale. Per ultimo è da considerare nella sua notevole importanza l’osservazione fatta da Hellmann sul fatto che nelle anestesie di lunga durata, mentre il tasso ematico materno dell’anestetico aumenta, quello fetale resta costante.

Il ginecologo Luigi Langella dichiara che, oltre alle considerazioni fatte, di ordine tossico-farmacologico, va tenuto presente l’effetto dinamico di rilasciamento che l’anestesia con barbiturico endovenoso ha sul collo uterino e sui tessuti molli del canale del parto in genere. A tale azione è dovuta la rapidità di espletamento del parto che, più o meno a tutti, è capitato di osservare durante un’anestesia generale eseguita per altre finalità. Se a queste possibilità dell’anestesia con barbiturici si associano quindi le proprietà di stimolo della contrazione proprie all’ossitocina sintetica, vi sono tutte le premesse per avere a disposizione un metodo di parto pilotato in anestesia, che oltre ad essere scevro da grandi rischi, ha la possibilità di essere un buon presidio terapeutico in determinate difficili situazioni che si verificano durante il travaglio di parto.

E’ su questi principi che Guilhem e Pontonnier per primi, e altri in seguito, hanno applicato su larga scala l’associazione ossitocico-barbiturico in numerose situazioni patologiche ostetriche, quali le distocie dinamiche e la sofferenza fetale, con conseguente diminuzione dei tagli cesarei.